未分化结缔组织病合并妊娠患者134例妊娠结局分析

丁菱, 何善智, 邹婵娟, 王明霞, 王敏, 颜丝语, 曾涵将

中山市人民医院风湿免疫科(广东中山 528400)

未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)最早在1980年由LeRoy及其团队[1]提出,此类患者抗核抗体(antinuclear antibodies, ANA)阳性,但缺乏结缔组织病临床特征,按当今已知的结缔组织病诊断(或分类)标准和检查手段,难以归属于某一特定的结缔组织病,称之为UCTD[2-3]。研究发现, 30%的 UCTD 患者在3～5年后最终会发展为某种确定的结缔组织病[4]。大多UCTD在10年后仍保持未分化状态[5]。因此,目前大多学者认为 UCTD 是结缔组织病分类中一种独立的疾病。Spinillo等[3]对5 232例既往无结缔组织病病史的孕妇在妊娠前3个月始进行问卷调查及风湿性自身抗体检测,结果提示2.5%的孕妇妊娠早期患有UCTD。由此可见此类患者不少。既往研究报道UCTD 患者发生妊娠不良事件的风险增加,包括胎儿生长受限、子痫前期、流产、早产、死产等[6]。有研究[7]发现自身抗体产生与习惯性流产相关,其具体机制有待下一步研究。在国内外,类似研究开展不多。因此,本研究拟回顾分析我院过去4年UCTD合并妊娠患者的妊娠结局以及相关检查及用药情况,探讨UCTD妊娠患者流产、早产的影响因素,为进一步改善UCTD患者妊娠结局提供临床经验和资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次研究记录以2017年1月1日至2021年12月31日在医院治疗的UCTD合并妊娠患者,共纳入134例患者,根据妊娠结局分为流产/早产组(n=38)和足月产组(n=96),设计病例资料记录表,记录患者妊娠结局、相关检查及用药情况。

1.2 病例选择 纳入标准:(1)符合UCTD诊断标准,目前 UCTD 的诊断标准,临床多采用1999年Mosca 等[8]提出的初步分类标准:出现结缔组织病的症状和体征,同时伴抗核抗体(ANA)阳性(2次不同时间检测到ANA≥1∶80),但不符合任何一种确定的结缔组织病分类标准。 (2)将滴度≥1∶100作为阳性标准,首次检测血清ANA为阳性,28 d后复查ANA仍为阳性者,记录为ANA阳性。(3)ANA的测定采用间接免疫荧光方法检验血清ANA,需严格依据(德国欧蒙公司生产,批号为CF521116AF)的说明书操作。

排除标准:系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化、类风湿关节炎、抗磷脂综合征等其他确诊的结缔组织病患者;有慢性心、肝、肾功能不全患者。

本研究经医院伦理委员会审核通过(伦理编号:2022-039)。

1.3 方法 设计病例资料记录表,通过记录收集下述资料。

1.3.1 基线资料 包括年龄、实验室检查、服药史和妊娠结局。

1.3.2 实验室指标 记录抗可溶性核抗原(extractable nuclear antigen,ENA)抗体结果,抗ENA抗体采用免疫印迹法(YHLO试剂),包括抗ds-DNA抗体、抗核抗体、抗SSA/Ro52抗体、抗SSA/Ro60抗体、抗SSB抗体、抗着丝点B蛋白抗体、抗U1-snRNP抗体。

1.3.3 其他室验室指标 (1)狼疮抗凝物(LA),至少检查2次,两次间隔至少12周。(2)抗心磷脂抗体,用标准ELISA在血清中检测到中高滴度的IgG、IgM、IgA类抗磷脂抗体,至少检查2次,两次间隔至少12周。(3)抗β2-糖蛋白1抗体,用QUANTA Lite试剂标准ELISA 在血清中检测到IgG型抗β2-糖蛋白1抗体,至少检查2 次,两次间隔至少12周。

1.3.4 服药史指标 是否使用羟氯喹、激素、阿司匹林、低分子肝素、硫唑嘌呤和环孢素。

1.4 统计学方法 采用R 4.1.3软件进行数据分析,计量资料采用均数±标准差表示,组间比较采用t检验,计数资料统计描述采用例数和百分率(%)表示,比较采用2检验。影响患者发生不良妊娠及早产结局危险因素的单因素和多因素采用logistic回归分析。在以上分析中,以P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 134例患者中,流产/早产组38例,其中流产17例(孕12周前自然流产13例,孕12～20周流产4例,其中1例孕18周因胎儿重度房室传导阻滞而流产),早产21例。出现流产、早产结局的患者年龄20～42岁,平均(29.9±5.44)岁,96例足月产患者年龄23～45岁,平均(31.8±5.05)岁,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.2 实验室检查指标 在发生流产、早产结局的患者中,4例(10.5%)患者ds-DNA阳性,11例(28.9%)患者抗SSA/Ro52抗体阳性,16例(42.1%)患者抗SSA/Ro60抗体阳性,7例(18.4%)患者抗SSB抗体阳性,1例(3.03%)患者抗着丝点B蛋白抗体阳性,4例(10.8%)患者抗U1-snRNP抗体阳性,2例(8.7%)患者抗心磷脂抗体阳性,1例(4.35%)患者抗β2-糖蛋白1抗体阳性,3例(21.4%)患者狼疮抗凝物阳性。与足月产组患者比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.3 用药史指标 在出现流产、早产结局的患者中,19例(50.0%)患者使用了羟氯喹,17例(44.7%)患者使用了激素,7例(18.9%)患者使用了阿司匹林, 12例(31.6%)患者使用了低分子肝素,1例(2.86%) 患者使用了硫唑嘌呤,1例(2.63%)患者使用环孢素。与足月产组患者比较,除羟氯喹(P=0.004)和激素(P=0.043)外,其余差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.4 患者发生不良妊娠及早产结局的相关影响因素分析 对患者发生不良妊娠及早产结局的相关影响因素进行logistic单因素回归分析,结果提示:使用羟氯喹或使用小剂量激素预测患者发生流产及早产风险的OR值分别为0.30(95%CI:0.13～0.67)和0.43(95%CI:0.20～0.92),提示使用羟氯喹、小剂量激素或可减少UCTD患者的流产或早产风险。Logistic多因素回归分析结果提示:使用羟氯喹(OR=0.297,95%CI:0.134～0.658)是患者发生流产或早产结局的独立预测因素,也就意味着在其他影响因素均衡的条件下,即随着羟氯喹的使用,患者发生流产或早产结局的风险也在减少,羟氯喹的使用为患者发生流产或早产结局的保护因素。见表2、3。

表1 两组患者基础资料比较 例(%)

3 讨论

本研究中,UCTD合并妊娠流产发病率为12.7%,早产发病率15.7%,明显高于UCTD孕妇早产发病率(3.23%)。文献研究表明UCTD孕妇流产的发生率为 3.23%～21%之间[5,9],早产发病率为3.23%[5]。Spinillo 等[10]选取41 例妊娠新诊断的 UCTD 孕妇,对照组为 82 例健康孕妇,结果显示 UCTD 孕妇流产的发生率约为 9.5%,而对照组的发生率仅为 1.2%(P=0.000 4)。本研究共纳入134例患者,分为流产/早产组(n=38)和足月产组(n=96),流产、早产总发病率为28.4%,其中流产17例(孕12周前自然流产13例,孕12～20周流产4例,其中1例孕18周因胎儿重度房室传导阻滞引产),发病率为12.7%;早产21例,发病率15.7%。 ANA定义是以真核细胞的各种成分为靶抗原的自身抗体总称[11]。有研究表明ANA 可干扰母体凝血系统,引发胎盘局部血管微血栓形成,导致胚胎发育不良、停滞,或胎儿因缺血缺氧而死亡[12]。有研究表明ANA 可介导炎症反应产生的细胞因子(如肿瘤坏死因子-α、α干扰素),可激活母胎界面自然杀伤细胞,从而破坏了母胎免疫耐受机制,导致胚胎丢失[13]。可见,UCTD孕妇流产、早产发病率高,极大影响胎儿安全。

ANA抗体谱核抗原有3个组成部分:组蛋白、DNA以及ENA,抗 ENA 抗体谱包括抗ds-DNA 抗体,抗 Sm 抗体、抗 SSA/Ro 抗体、抗 SSB/La 抗体、抗核糖核蛋白抗体、抗 Jo-1 抗体、抗着丝点抗体等。 抗 SSA/Ro和(或)SSB/La 抗体在妊娠第 16～30 周可以透过胎盘进入胎儿体内并影响胎儿发育[8],此类抗体与胎儿心脏组织结合,导致房室结及其周围组织发生自身免疫性损伤[14],严重者造成新生儿狼疮或胎儿先天性心脏传导阻滞(congenital heart block, CHB)[15]。 动物模型显示,用Ro抗原主动免疫或被动注射抗Ro/SSAIgG在妊娠动物中产生不同程度的房室传导异常,包括完全房室传导阻滞。未治疗的 CHB 胎儿或新生儿病死率为14%～34%,并且大部分活产的患儿需要终身植入起搏器治疗[16]。本研究中,出现1例孕妇孕18周因胎儿重度房室传导阻滞而引产。此研究实验室指标中,抗ENA抗体谱阳性率在发生不良妊娠结局的患者,相比较未出现不良妊娠结局的患者,差异无统计学意义(P>0.05),可能与本临床研究样本量偏少以及只选择了在我院结束妊娠的患者有关,不能很好地反映所有UCTD患者妊娠情况,后续研究需考虑纳入多个医疗中心的UCTD妊娠患者。

表2 患者发生流产、早产结局影响因素的单因素logistic回归分析 例(%)

表3 患者发生流产、早产结局影响因素的多因素logistic回归分析

使用羟氯喹或使用小剂量激素预测患者发生流产及早产风险的OR值分别为0.30(95%CI:0.13～0.67)和0.43(95%CI:0.20～0.92),提示使用羟氯喹、小剂量激素或可减少UCTD患者的流产或早产风险。大多数 UCTD 患者在备孕期可通过小剂量激素联合羟氯喹控制症状。不含氟的糖皮质激素(如泼尼松、甲基泼尼松龙等)及羟氯喹[17-19]可在妊娠期和哺乳期安全使用。已有研究表明,5～10 mg/d的泼尼松龙和0.2～0.4 g/d的羟氯喹可提高受精卵着床率,延缓 UCTD 进展为 CTD,同时改善妊娠结局[20]。本研究logistic单因素回归分析的结果与报道相符。

本研究logistic多因素分析结果提示:使用羟氯喹(OR=0.297, 95%CI:0.134～0.658)是患者不发生不良妊娠、早产结局的独立预测因素,也就意味着在其他影响因素均衡的条件下,随着羟氯喹的使用,患者发生流产、早产结局的风险也在减少,羟氯喹的使用是患者发生流产、早产结局的保护因素。羟氯喹具有免疫抑制、抗炎、光保护的作用,羟氯喹可抗血小板聚集和黏附, 产生对二磷酸苷诱导凝聚的解聚作用,从而能够抗血栓形成。羟氯喹在结缔组织病中应用广泛。羟氯喹是经临床使用经验以及大量循证医学证据证实为妊娠期安全的药物[17-19]。有研究表明,羟氯喹可改善系统性红斑狼疮患者妊娠及胎儿结局[21]。羟氯喹治疗可显著降低系统性红斑狼疮妊娠患者胎儿早产和宫内发育迟缓率[22],并可降低胎儿CHB风险,使用与未使用羟氯喹的患者胎儿再次发生 CHB 的几率分别为 7.5%和 21.2%[23]。可见UCTD妊娠患者孕期使用羟氯喹不仅安全,还可减少流产、早产的发生。与本研究结论相符。

UCTD 合并妊娠患者罹患流产、早产等不良妊娠的风险增加,危及胎儿安全。UCTD育龄期女性患者应由风湿免疫科和妇产科医生开展合作,在妊娠前、妊娠期尽早识别、监测自身抗体的产生和变化,合理应用糖皮质激素和羟氯喹,尤其羟氯喹,可减少流产及早产的发生。

利益相关声明:所有作者声明他们没有利益冲突。

作者贡献说明:所有作者都参与了本研究的构思和设计;丁菱、何善智负责基金申请。丁菱、何善智、邹婵娟、王明霞、王敏、颜丝语、曾涵将负责数据采集。丁菱、邹婵娟完成了数据分析。所有作者都参与了数据结果解读和论文撰写。所有作者在投稿前均对论文进行了审阅并同意本文投稿。