预康复干预对结直肠癌患者术后临床结局影响的meta分析

张凯思 马金栋 张启慧 陈强谱,

1滨州医学院附属医院肝胆外科，滨州 256600；2滨州医学院附属医院临床营养科，滨州 256600

2002年，Topp等［1］将预康复的理念引入外科临床，提出以术前运动训练为核心的预康复策略。术前预康复的目的是老年体质虚弱患者在等待手术期间进行综合干预，使患者的体格、代谢和心理健康达到理想状态，增强其手术耐受力，最大限度降低虚弱导致的术后恢复延迟和并发症的发生，提高患者术后生活质量［2-3］。目前，术前预康复措施不断完善，以运动训练、营养补充、心理干预3 项措施为主的综合模式逐渐形成［4］。结直肠癌以老年患者居多，手术风险大。在结直肠癌患者中采用术前预康复措施已有一定的经验［5］。本研究旨在通过meta 分析评价术前预康复对结直肠癌手术患者临床结局的影响，以期为结直肠癌患者合理有效地开展预康复提供相应依据。

资料与方法

1.文献检索

采用主题词和自由词相结合的方式检索PubMed、Embase、Web of Science 及Cochrane Library 数据库中的文献。检索时限为建库至2023 年3 月。检索词包括preoperative exercise、 prehabilitation、 pre-operative inspiratory muscle training、peri-operative exercise training、colorectal neoplasmas、colorectal tumors、colorectal cancer、colorectal carcinoma、colorectal surgery。

2.文献纳入与排除标准

纳入标准：⑴研究对象为接受结直肠癌切除术的患者；⑵研究中有明确术前预康复与对照组的比较；⑶研究术前预康复与术后临床结局的关系；⑷可以获取原文且能准确提取研究数据；⑸全文刊出的文献；⑹文献语种为英文。

排除标准：⑴综述、病例报告、评论等非对照性研究；⑵未能对术前预康复组和对照组主要的管理措施进行描述；⑶主要临床结局指标数据不完整；⑷偏倚较大的文献。

3.信息提取

由2 名研究者独立筛选文献，借助NoteExpress 文献管理软件对检索获取的所有文献进行查重和文献筛选；再通过阅读剩余文献的全文最终决定是否纳入文献。如遇分歧，则讨论解决或交由第三名研究者协助判断。纳入研究的一般资料（题目、第一作者、发表年份、文献来源等）、研究方法（试验设计、样本量、研究人群特征、干预措施）及观察结局（总住院时间、术后并发症发生率、首次肛门排气时间、术后胃肠功能障碍发生率、术后肺炎发生率、术后吻合口瘘发生率、术后病死率）。如果纳入研究的连续型数据用中位数或四分位间距表示，则根据Hozo 等［6］的研究提供的方法转化为（±s）。

4.文献质量评价

由2 名研究者独立评价文献，若有分歧，咨询第三名研究者的意见，决定文献的剔除或纳入。2 名研究者根据Cochrane 偏倚风险评价工具对纳入的随机对照试验进行评价，评价内容包括6 个方面：⑴随机序列的产生；⑵是否进行分配隐藏；⑶是否对受试者、研究人员和结局评价者施盲；⑷结局资料是否完全；⑸是否说明没有选择性结局报告；⑹是否说明没有其他偏倚来源。“是”表明低偏倚风险，“否”表明高偏倚风险，“不清楚”表明无法判断偏倚风险。采 用Newcastle-Ottawa 量 表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入的队列研究进行评价，从研究人群的选择、可比性和结果3 个方面对文献进行质量评价，每项研究的NOS得分为0～9分。评分<4分为低质量文献，评分4～7分为中等质量文献，评分≥7分为高质量文献。

5.统计学处理

采用RevMan 5.3软件对数据进行meta分析。二分类数据和连续性数据分别采用比值比（odds ratio，OR）和加权均数差（weighted mean difference，WMD）进行比较，采用95%置信区间（95%CI）描述各研究的结果。采用χ2检验对纳入研究结果间的异质性进行分析，若P≤0.05，I2≥50%，则认为异质性较大，采用随机效应模式；若P>0.05，I2<50%，认为异质性较小，采用固定效应模式。以术后胃肠道功能障碍为指标制作漏斗图检验潜在的发表偏倚。研究纳入的文献按照研究类型的不同，分为随机对照试验和病例对照研究两个亚组进行分析。

结 果

1.文献筛选结果及质量评价

初步检索到相关英文文献1 228 篇。阅读标题、摘要，排除不相关、重复文献、综述、指南、会议论文、评论、个案报道的英文文献1 190 篇。阅读全文，排除非全文、无目标研究结局、质量较低、偏倚较大研究25 篇，最终纳入13 篇文献。

13篇文献中，随机对照试验4篇，队列研究9篇；发表时间2013年至2023年。样本分别来自荷兰、中国、西班牙、加拿大、意大利、日本、法国。研究总样本量为8 311 例，其中术前预康复组3 033 例、对照组（术前未采取预康复相关措施）5 278例。纳入的4篇随机对照试验采用Cocharane偏倚风险评价工具进行评价，在随机序列产生方面，4 项研究均为低偏倚风险；在分配隐藏方面，4项研究均为低偏倚风险；在实施者与受试者双盲方面，3 项研究为低偏倚风险；在结局评价盲法方面，2 项研究为低偏倚风险；在结局资料完整性方面，4 项研究均为低偏倚风险；在选择性发表方面，2 项研究为低偏倚风险；其他偏倚均为低风险。采用NOS 评价9 项队列研究，3 项研究为7 分，4 项研究为8 分，2 项研究为9分。纳入文献的一般资料与文献质量评价情况见表1和图1。

图1 Cocharane偏倚风险评价工具评价随机对照试验

表1 纳入的预康复对结直肠癌手术患者影响的文献一般资料

2.meta分析结果

2.1.住院时间 9 篇文献描述预康复与住院时间的关系，其中3 篇为随机对照试验，6 篇为队列研究。共纳入3 609例受试者，预康复组852例，对照组2 757例，各研究之间异质性较大（P<0.05，I2=51%），故采用随机效应模型。合并统计量分析显示，预康复组和对照组住院时间差异无统计学意义（P>0.05）。随机对照试验亚组分析显示，预康复组住院时间短于对照组（WMD=-1.61，95%CI-2.82～-0.40，P<0.05）；队列研究亚组分析显示，两组住院时间差异无统计学意义（P>0.05）；见图2。

图2 预康复组和对照组结直肠癌手术患者住院时间比较的森林图

2.2.术后总并发症发生率 7 篇文献描述了预康复对术后总并发症发生率的影响，其中3 篇为随机对照试验，4篇为队列研究。共纳入755例受试者，预康复组251例，对照组504 例，各研究之间异质性较小（P>0.05，I2=0），故采用固定效应模型。合并统计量分析显示：与对照组相比，预康复组术后总并发症发生率较低，差异有统计学意义（OR=0.55，95%CI0.39～0.77，P<0.05）。随机对照试验和队列研究亚组分析均显示，预康复组术后总并发症发生率均低于对 照 组（OR=0.41，95%CI0.21～0.80，P<0.05；OR=0.61，95%CI0.41～0.90，P<0.05）。见图3。

图3 预康复组和对照组结直肠癌手术患者术后总并发症发生率比较的森林图

2.3.术后首次肛门排气时间 2 篇队列研究描述了预康复与术后首次肛门排气时间的关系。共纳入243 例受试者，预康复组102例，对照组141例，各研究之间异质性较大（P<0.05，I2=72%），故采用随机效应模型。合并统计量分析显示，预康复组术后首次肛门排气时间短于对照组，差异有统计学意义（WMD=-0.70，95%CI-1.29～-0.11，P<0.05）。队列研究亚组分析显示，预康复组术后首次肛门排气时间均短于对照组（WMD=-0.70，95%CI-1.29～-0.11，P<0.05）。见图4。

图4 预康复组和对照组结直肠癌手术患者术后首次肛门排气时间比较的森林图

2.4.术后胃肠功能障碍发生率 7 篇文献描述预康复与术后胃肠功能障碍发生率的关系，其中3 篇为随机对照试验，4 篇为队列研究。共纳入4 781 例受试者，预康复组2 145 例，对照组2 636 例，各研究之间异质性较小（P>0.05，I2=0），故采用固定效应模型。合并统计量分析显示，预康复组术后胃肠功能障碍发生率低于对照组（OR=0.53，95%CI0.43～0.65，P<0.05）。随机对照试验和队列研究亚组分析均显示，预康复组术后胃肠功能障碍发生率均低于对照组（OR=0.49，95%CI0.29～0.84，P<0.05；OR=0.54，95%CI0.43～0.66，P<0.05）。见图5。

图5 预康复组和对照组结直肠癌手术患者术后胃肠功能障碍发生率比较的森林图

2.5.术后肺炎发生率 5 篇文献描述预康复与术后肺炎发生率的关系，其中2 篇为随机对照试验，3 篇为队列研究。共纳入1 252 例受试者，预康复组393 例，对照组859 例，各研究之间异质性较小（P>0.05，I2=50%），故采用固定效应模型。合并统计量分析显示，预康复组术后肺炎发生率与对照组比较，差异无统计学意义（OR=0.88，95%CI0.49～1.60，P>0.05）。随机对照试验和队列研究亚组分析均显示，两组术后肺炎发生率差异均无统计学意义（OR=1.28，95%CI0.36～4.59，P>0.05；OR=0.80，95%CI0.40～1.58，P>0.05）。见图6。

图6 预康复组和对照组术后肺炎发生率比较的森林图

2.6.术后吻合口瘘发生率 6 篇文献描述预康复与术后吻合口瘘发生率的关系，其中2 篇为随机对照试验，4 篇为队列研究。共纳入1 302 例受试者，预康复组413 例，对照组889 例，各研究之间异质性较小（P>0.05，I2=0），故采用固定效应模型。合并统计量分析显示，预康复组术后吻合口瘘发生率与对照组比较，差异无统计学意义（OR=0.90，95%CI0.54～1.49，P>0.05）。随机对照试验和队列研究亚组分析显示，两组术后吻合口瘘发生率差异均无 统 计 学 意 义（OR=0.76，95%CI0.16～3.54，P>0.05；OR=0.92，95%CI0.54～1.56，P>0.05）。见图7。

图7 预康复组和对照组术后吻合口瘘发生率比较的森林图

2.7.术后病死率 5 篇文献描述预康复与术后病死率的关系，均为队列研究。共纳入1 054 例受试者，预康复组389 例，对照组665 例，各研究之间异质性较小（P>0.05，I2=0），故采用固定效应模型。合并统计量分析显示，预康复组术后病死率与对照组比较，差异无统计学意义（OR=2.27，95%CI0.81～6.35，P>0.05）。见图8。

图8 预康复组和对照组术后病死率比较的森林图

3.发表偏倚风险评估

以术后胃肠功能障碍发生率为例制作漏斗图，结果显示在漏斗图内散点大致对称分布，说明本次meta 分析存在发表偏倚的可能性小，发表偏倚对结果的影响较低，见图9。

图9 预康复对结直肠癌手术患者影响的文献的发表偏倚评价散点图

讨 论

结直肠癌是常见的恶性肿瘤，患者年龄普遍较大，术前常存在营养不良、肌少症、心肺功能下降，致使机体储备功能不足，手术耐受性差，术后并发症发生率较高［19-20］。患者术后数月内仍可能出现新的并发症或原有并发症加重的现象［21］，严重影响患者临床预后。因此，积极开展术前预康复对患者术后康复有重要临床意义。

目前，预康复主要采取运动、营养、心理三联干预的综合模式。资料表明，预康复可明显改善结直肠癌患者术前功能状态，有利于其应对手术应激。根据患者身体状况选择口服、肠内、肠外营养等补充模式，可改善患者的营养储备，有助于应对术后能量消耗和蛋白质分解增加［22］。运动训练促进肌肉蛋白质合成和代谢，有助于机体保持肌肉质量和功能［23］。心理疏导可使患者心理状态和生理功能更加稳定，以便积极主动配合治疗［24］。Peng 等［8］的研究发现，预康复组患者术后72 h 生活能力和身体健康评分高于对照组。van Rooijen等［9］的研究显示，预康复干预后患者术后肌肉力量和步速均明显改善。Li 等［3］发现，预康复干预后患者步行能力显著改善。本研究纳入的文献对患者功能状态的评估标准不尽相同，因此未对此展开进一步分析。Falz 等［25］纳入14 篇文章进行meta 分析，结果显示，术前预康复可提高结直肠癌患者功能状态及储备功能。Minnella 等［26］纳入成人非转移性结直肠癌患者进行研究，干预组接受为期4周的高强度间歇训练或中等强度连续训练项目，结果显示两种方案均可显著提高患者术前功能状态［27］。

本研究纳入13篇文献，其中随机对照试验4篇，队列研究9篇；5篇文献采取三联预康复，2篇文献采取运动与营养二联预康复，4 篇文献采取单一模式的预康复，另有2 篇文献未阐明详细干预措施，其中研究总样本量为8 311 例，预康复组3 033 例，对照组5 278 例；以住院时间、术后总并发症发生率、胃肠功能障碍发生率、首次肛门排气时间、吻合口瘘发生率、肺炎发生率及病死率7 项为评价指标进行meta分析，为结直肠癌患者合理开展预康复提供依据；分析发现，术前预康复可显著降低术后总并发症发生率，缩短术后首次肛门排气时间，减少胃肠功能障碍的发生；但是，术后肺炎和吻合口瘘发生率、住院时间及病死率未显著降低［25］。Molenaar 等［21］进行多模式预康复干预的随机对照试验，结果显示预康复组患者严重并发症及内科并发症发生率降低。另有研究结果表明，预康复可缩短结直肠癌手术患者住院时间，降低术后肺部并发症的发生率［23，28-29］。这可能与纳入文献中患者年龄、预康复模式及干预时间不统一以及纳入的随机对照试验较少有关。

目前，预康复干预的时间尚无共识：van Rooijen 等［9］发现，4 周的预康复即可明显改善患者术后肌肉力量和步速；Berkel等［7］发现，预康复3 周，患者有氧运动耐受能力提升10%，并发症风险降低50%，患者对潜在风险的抵抗能力提升；Peng等［8］采取术前预康复干预2周后，患者术后肠功能得到明显改善。总之，术前预康复干预时间≥3 周可起到改善患者功能状态、生活质量、再生能力及预后的作用［25］。结直肠癌确诊后，经新辅助化疗及放疗3 个月后进行手术的患者［26］，术前预康复干预时间充足；而未接受新辅助化疗及放疗的患者，术前能够接受预康复的时间较短。因此，应根据患者病情及功能状态确定预康复干预时间。

本研究尚存在的局限性：⑴纳入的随机对照试验较少，还需大样本随机对照试验进一步验证；⑵只纳入公开发表的英文文献，研究的全面性可能存在局限；⑶纳入文献数量较少；⑷纳入文献的预康复干预措施及手术方式存在较大的异质性，未对其进行亚组分析；⑸未对研究人群进行术后长期生存率的研究。

综上所述，预康复是复杂的多学科参与的术前干预理念。预康复可明显改善拟接受择期结直肠癌手术患者的功能状态，降低术后并发症发生率，缩短术后首次肛门排气时间，减少胃肠功能障碍的发生，有助于改善患者的临床结局。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明张凯思：文章设计，资料收集，数据分析，论文撰写；张启慧：资料收集；马金栋：文章审校；陈强谱：指导，修改文章