尤瑞克林与丁苯酞治疗急性脑梗死患者的效果

王灵芝 杜圆圆 刘艳

巴彦淖尔市医院神经内科，巴彦淖尔 015002

脑梗死又称缺血性脑卒中，是常见的急性脑血管疾病，主要因脑组织缺血、缺氧导致脑部血液循环障碍，进而引发意识障碍、四肢麻木、偏瘫等症状。随着我国人口老龄化问题加剧，居民饮食结构发生变化，急性脑梗死发病率呈持续上升趋势［1］。急性脑梗死发病前无明显症状，且常于患者睡眠或休息时突然发病，病情发展迅速，数小时内即可达到高峰，极易错失最佳溶栓期，造成较高病死率［2］。目前，西医常用他汀类药物治疗急性脑梗死患者，通过抑制血小板聚集，稳定粥样硬化斑块，防止其进一步脱落，以达到治疗效果，但仍有部分患者临床疗效较差［3］。王红霞等［4］研究指出，在及时溶栓、抗凝的同时应加强保护中枢神经功能，避免神经功能持续损伤，影响远期预后。尤瑞克林与丁苯酞均具有一定的神经保护作用，前者可通过舒张脑血管，延缓脑梗死面积持续扩大，后者可通过改善脑内微循环，进一步抗血小板聚集形成血栓［5-6］。本研究探讨尤瑞克林联合丁苯酞治疗对急性脑梗死患者认知功能、血管内皮功能及日常生活能力的影响，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料

本文为随机对照试验，选取2021 年3 月至2023 年3 月在巴彦淖尔市医院进行治疗的100 例急性脑梗死患者作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各50 例。观察组男27 例，女23 例；年龄45～73（59.45±8.42）岁；病程3～18（9.32±3.17）h；病情程度：轻度15 例，中度23 例，重度12 例；疾病类型：短暂性脑缺血7 例，急性脑血栓23 例，腔隙性脑梗死12 例，脑栓塞8 例；合并症：糖尿病16 例，高血压24 例，高脂血症13 例。对照组男24 例，女26 例；年 龄46～75（60.17±8.92）岁；病程2～21（10.11±3.68）h；病情程度：轻度19 例，中度20 例，重度11例；疾病类型：短暂性脑缺血5例，急性脑血栓20例，腔隙性脑梗死15 例，脑栓塞10 例；合并症：糖尿病15 例，高血压25 例，高脂血症12 例。纳入标准：⑴急性脑梗死诊断标准以及病情程度参照《中国各类主要脑血管病诊断要点（2019）》［7］；⑵均经头颅CT 或MRI 等影像学检查确诊；⑶首次发病，发病至就诊时间≤24 h；⑷入院时美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分［8］≥5分；⑸患者及其家属对本次研究知情同意。排除标准：⑴合并自身免疫系统或感染性疾病；⑵合并心、肝、肾等脏器功能衰竭；⑶凝血功能异常；⑷合并恶性肿瘤；⑸认知功能障碍；⑹对本研究药物过敏。

两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。

本研究经巴彦淖尔市医院伦理委员会审批通过（2021017）。

2.治疗方法

两组患者常规给予溶栓、抗凝、抗感染等对症治疗，对照组静脉滴注尤瑞克林（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20052065，规格0.15 PNA/瓶），0.15 PNA尤瑞克林与100 ml生理盐水充分混合后30 min内匀速静脉滴注，1 次/d。观察组在对照组基础上加用丁苯酞（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，规100 ml∶25 mg∶0.9 g/瓶），25 mg 丁苯酞与100 ml 生理盐水充分混合后60 min 内匀速静脉滴注，2次/d。两组患者均持续治疗14 d。

3.观察指标

⑴治疗14 d后，对比两组患者临床疗效。参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018）》［9］将疗效标准分为显效：主要症状基本消失，NIHSS 评分下降率≥50%；有效：主要症状改善明显，NIHSS 评分下降率≥20%，<50%；无效：主要症状未改善甚至加重，NIHSS 评分下降率<20%甚至上升。⑵对比两组患者治疗前后脑血流参数。治疗前与治疗14 d后采集清晨空腹静脉血5 ml，常规离心后采用血液流变学检测仪（重庆云帆医疗设备有限公司，EB-5000B）检测血浆黏度、全血黏度、纤维蛋白原（FIB）水平。⑶对比两组患者治疗前后血管内皮功能。治疗前与治疗14 d后采集清晨空腹静脉血5 ml，离心后采用酶联免疫吸附法与硝酸还原酶法（上海齐态生物科技有限公司）分别检测血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）及一氧化氮（NO）。⑷对比两组患者治疗前后认知功能、生活能力及神经功能。采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）［10］测试认知功能，包括视空间、执行能力、记忆、命名、注意力、抽象能力、语言、定向力共8 项内容，总分30 分，分数越低认知功能障碍越严重；采用改良Barthel 指数（MBI）［11］评估患者生活自理能力，总分100 分，其中≤40 分为重度丧失自理能力，41～60 分为中度丧失自理能力，61～99 分为轻度丧失自理能力，100 分为正常；采用NIHSS 评估神经功能，分数越高神经功能损伤越严重。⑸对比两组患者不良反应发生情况，包括低血压、肝功能异常、消化道出血、皮肤瘙痒等。

4.统计学方法

选用SPSS 22.0 软件对数据进行统计学分析，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.两组患者临床疗效比较（表1）

表1 两组急性脑梗死患者临床疗效比较[例（%）]

观察组总有效率为92.00%（46/50），高于对照组的76.00%（38/50），差异有统计学意义（χ2=4.962，P=0.029）。

2.两组患者治疗前后脑血流参数比较（表2）

表2 两组急性脑梗死患者治疗前后脑血流参数比较（± s）

表2 两组急性脑梗死患者治疗前后脑血流参数比较（± s）

注：对照组经静脉滴注尤瑞克林进行治疗，观察组在对照组基础上加用丁苯酞进行治疗；FIB为纤维蛋白原；与同组治疗前比较，aP<0.05

组别观察组对照组t值P值例数50 50血浆黏度（mPa•s）治疗前2.36±0.71 2.41±0.65 0.367 0.714治疗后1.74±0.52a 2.05±0.60a 2.761 0.007全血黏度（mPa•s）治疗前26.35±8.26 25.93±8.47 0.251 0.802治疗后16.59±6.33a 21.37±6.54a 3.714<0.001 FIB（g/L）治疗前3.45±1.13 3.37±1.10 0.359 0.721治疗后2.34±0.78a 2.93±0.72a 3.930<0.001

治疗前，两组患者血浆黏度、全血黏度及FIB 水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，两组血浆黏度、全血黏度及FIB 水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（均P<0.05）。

3.两组患者治疗前后血管内皮功能比较（表3）

表3 两组急性脑梗死患者治疗前后血管内皮功能比较（± s）

表3 两组急性脑梗死患者治疗前后血管内皮功能比较（± s）

注：对照组经静脉滴注尤瑞克林进行治疗，观察组在对照组基础上加用丁苯酞进行治疗；ET-1为内皮素-1，NO为一氧化氮，VEGF为血管内皮生长因子；与同组治疗前比较，aP<0.05

组别观察组对照组t值P值例数50 50 ET-1（ng/L）治疗前61.45±8.39 62.12±8.67 0.393 0.695治疗后54.21±8.35a 49.64±6.08a 3.129 0.003治疗后48.53±5.49a 54.61±6.52a 5.044<0.001 NO（μmol/L）治疗前27.33±4.59 27.87±4.62 0.586 0.559治疗后45.54±6.80a 38.22±5.71a 5.829<0.001 VEGF（ng/L）治疗前42.33±5.82 42.19±5.17 0.127 0.899

治疗前，两组患者ET-1、NO、VEGF 比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，两组患者ET-1低于治疗前，NO、VEGF 均高于治疗前，且观察组ET-1 低于对照组，NO、VEGF均高于对照组（均P<0.05）。

4.两组患者治疗前后认知功能、生活能力及神经功能比较（表4）

表4 两组急性脑梗死患者治疗前后认知功能、生活能力及神经功能比较（分，± s）

表4 两组急性脑梗死患者治疗前后认知功能、生活能力及神经功能比较（分，± s）

注：对照组经静脉滴注尤瑞克林进行治疗，观察组在对照组基础上加用丁苯酞进行治疗；MBI为改良Barthel指数，MoCA 为蒙特利尔认知评估量表，NIHSS为美国国立卫生院卒中量表；与同组治疗前比较，aP<0.05

组别观察组对照组t值P值例数50 50 MBI评分治疗前46.78±10.23 47.11±10.45 0.160 0.874 MoCA评分治疗前16.32±3.04 16.75±3.12 0.698 0.487 NIHSS评分治疗前15.31±2.81 15.62±2.43 0.590 0.557治疗后7.65±1.13 10.21±1.84 8.383<0.001治疗后68.37±12.54a 55.91±11.47a 5.184<0.001治疗后24.67±3.21a 21.13±3.95a 4.918<0.001

治疗前，两组患者MBI、MoCA及NIHSS评分比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，两组患者MBI、MoCA评分均高于治疗前，NIHSS评分低于治疗前，且观察组MBI、MoCA评分均高于对照组，NIHSS评分低于对照组（均P<0.05）。

5.两组患者不良反应发生情况比较（表5）

表5 两组急性脑梗死患者不良反应发生情况比较

观察组不良反应发生率［14.00%（7/50）］与对照组［10.00%（5/50）］比较，差异无统计学意义（χ2=0.379，P=0.538）

讨 论

急性脑梗死已成为目前导致我国居民死亡的重要疾病，脂质或坏死血管碎片聚集于动脉中形成斑块，斑块破裂或脱落将阻碍血液流动以及供氧，导致脑部缺血、缺氧，损害神经功能；而吸烟、酗酒、熬夜等不良生活习惯以及高脂血症、糖尿病等慢性疾病均会引发急性脑梗死，严重威胁患者生命健康［12-13］。目前，临床主要通过溶解消除血管内的血栓，恢复脑组织血氧再灌注，稳定颅内血流动力学，达到治疗急性脑梗死的目的，但受溶栓时间窗限制，大多数患者仍采取抑制血小板聚集、扩充脑部血容量等方法治疗急性脑梗死［14］。尤瑞克林不仅具有抗血小板聚集作用，还可发挥保护神经功能作用。李波等［15］研究指出，单一使用尤瑞克林治疗急性脑梗死的效果差强人意，故常与其他药物联合应用。丁苯酞为合成的外消旋体，可通过阻断脑梗损伤，促进脑部血液循环及神经细胞恢复［16］。

本研究结果显示，观察组临床疗效高于对照组，治疗后血浆黏度、全血黏度、FIB 与ET-1、NO、VEGF 均优于对照组（均P<0.05），这提示与单一使用尤瑞克林相比，联合丁苯酞治疗急性脑梗死的疗效更为显著，联合用药更利于改善急性脑梗死患者的脑部血液流变学及血管内皮功能。丁苯酞通过提高脑部病变区域钙离子浓度，抑制氧化酶活性，避免自由基持续损伤脑组织，保护中枢神经系统；另通过抑制血小板生成并聚集，缓解颅内微血管痉挛，促进病变部位血液灌注，改善脑血液循环［17-18］。正常情况下，血清ET-1 与NO水平相对稳定且平衡，随着急性脑梗死的发生及持续发展，内皮细胞逐渐脱落，血管内皮结构遭到破坏，VEGF 出现不同程度下降，但ET-1 上升促使内皮平滑肌不断收缩，进而促使内皮细胞中的舒张因子NO下降，导致神经递质释放紊乱，产生神经元毒性及炎症反应［19-20］。尤瑞克林为组织型激肽原酶，可通过释放舒张血管效应的激肽，扩张病变区域微血管，促进NO释放；另一方面，尤瑞克林可有效抑制单核细胞趋化因子蛋白和单核巨噬细胞聚集，降低对血管平滑肌细胞的损伤，从而改善血管内皮功能［21-22］。丁苯酞具有阻断体内花生四烯酸代谢进程，抑制谷氨酸释放作用，以此促进NO 释放，提高血管内皮组织的抗氧化酶活性，加快血管内皮功能恢复速度［23］。另本研究结果显示，观察组治疗后MBI、MoCA、NIHSS 评分均优于对照组（均P<0.05），这提示尤瑞克林与丁苯酞联合应用更利于改善患者认知功能，提高日常生活能力。分析原因为尤瑞克林通过建立侧支循环，提高病变区域血流供应量，而丁苯酞通过延缓神经元细胞凋亡速度，加快新生血管形成，两种药物共同作用下进一步缩小梗死面积，促进患者恢复［24-25］。两组不良反应发生率比较无明显差异，表明联合用药并未增加用药不良反应，具有较高安全性，与甄诚等［26］研究结果相似。

综上所述，尤瑞克林联合丁苯酞治疗急性脑梗死，可提高治疗效果，改善脑部微循环及血管内皮功能，促进患者认知功能、日常生活能力恢复，具有较高安全性，值得临床推广应用。但本研究仍有以下不足之处，本次仅纳入单中心样本，结果可能存在一定局限性，后续仍需扩大样本量，延长观察时间，进一步完善本次研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明王灵芝：研究实施，数据整理，文章撰写，统计学分析，研究指导，论文修改，经费支持；杜圆圆：研究实施，数据整理，统计学分析；刘艳：研究指导，论文修改，经费支持