重症腺病毒肺炎患儿血清IL-6R和MYD88水平与患儿预后的关系

王 兰,刘 佳,于雅彬,李 英,于 欣,蔡永艳,马 娜,阎志新

1.沧州市中心医院儿科,河北沧州 061000;2.沧州市中心血站献血服务部,河北沧州 061000

腺病毒是一种能够引起儿童肺炎发生的病毒。腺病毒肺炎多发生于5岁以下幼儿。幼儿机体体液免疫系统未完全发育成熟,更易发生重症腺病毒肺炎。其病程长,病情重,容易累及机体其他系统,并发症较多,会导致患儿多器官功能衰竭,甚至致死、致残[1-2]。因此,寻找与重症腺病毒肺炎有关的生物指标来预测患儿预后,可为临床优化治疗方案提供参考。重症腺病毒肺炎的发病机制尚不明确,但有研究发现其可能与炎症因子介导的炎症反应有关[3],白细胞介素-6受体(IL-6R)是由相对分子质量为80×103的白细胞介素-6(IL-6)结合蛋白以及相对分子质量为130×103的信号传导蛋白组成,有研究发现其参与婴儿肺炎的发生、发展[4]。髓样分化因子88(MYD88)是Toll家族的一员,主要分布于各种组织细胞中,其表达升高会促进炎症反应,有研究发现MYD88在重症支原体肺炎中发挥作用[5]。虽然既往已经有研究探讨了IL-6R和MYD88与肺炎的关系[4-5],但二者在重症腺病毒肺炎中的研究鲜有报道。因此,本研究主要探讨重症腺病毒肺炎患儿血清IL-6R和MYD88水平与患儿预后的关系,以期为评估重症腺病毒肺炎患儿预后提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 将沧州市中心医院2020年6月至2022年6月收治的腺病毒肺炎患儿146例纳入研究,其中男83例、女63例,年龄1～12岁。根据患儿的病情严重程度分为非重症组(50例)和重症组(96例)。纳入标准:(1)入选患儿符合《小儿肺炎临床诊疗》中腺病毒肺炎的诊断标准[6];(2)经影像学检查最后确诊为肺炎,经过肺泡灌洗液高通量基因检测证实均为腺病毒感染;(3)重症腺病毒肺炎患儿符合相关诊断标准[7],主要表现为拒食,缺水征胸腔积液,意识出现障碍,呼吸频率加快并且呼吸困难等;(4)患儿临床资料完整。排除标准:(1)合并其他病原菌感染引起的肺炎、肺结核等;(2)既往有免疫和血液系统疾病史;(3)心、肝、肾功能异常者;(4)近一个月内有激素、免疫球蛋白治疗史。患儿监护人均对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准(批号:2020-04-98)。

1.2方法

1.2.1血清IL-6R和MYD88水平的检测以及临床资料收集 采集患儿入院时外周静脉血2 mL,离心(3 500 r/min,20 min),取上清液置于-80 ℃冰箱保存待检。血清IL-6R和MYD88水平检测采用酶联免疫吸附法(ELISA),相应的ELISA检测试剂盒购自武汉伊莱瑞特公司和武汉菲恩公司(货号分别为:E-EL-H0192c和FNab09835),严格按照试剂盒说明书进行检测。收集重症组患儿年龄、性别、病程、发病季节、电解质紊乱、神经、消化以及循环系统并发症、肺不张、肺部实变、白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)以及血小板计数(PLT)等临床资料。

1.2.2器官功能和肺损伤的评估 序贯器官功能衰竭(SOFA)评分主要基于机体心血管、凝血、肾脏、神经、呼吸、肝脏系统的6个参数来反映患儿的器官功能,每项为0～4分,得分越高说明器官功能障碍越严重[8]。Murray肺损伤评分主要是根据机体的低氧血症、肺顺应性等4个参数来进行评定,各参数为0～4分,参数评分之和与参数数目之比为Murray肺损伤评分,分数越高患儿肺损伤越严重。

1.2.3重症腺病毒肺炎患儿预后评估 患儿预后主要根据患儿出院时的病情来进行评估[9]。患儿发热、咳嗽等症状及肺部啰音等体征消失,经过胸部影像学检查病灶被完全吸收则为治愈;患儿症状和体征均得到明显改善,病灶被明显吸收为临床好转。治愈及临床好转说明患儿预后良好。若患儿症状和体征未得到改善,影像学检查无变化则为未愈。出现未愈以及死亡则为预后不良。

2 结 果

2.1两组间血清IL-6R、MYD88水平,SOFA评分、Murray肺损伤评分比较 重症组血清IL-6R、MYD88水平,SOFA评分、Murray肺损伤评分均高于非重症组(P<0.05),见表1。

表1 重症组和非重症组血清IL-6R、MYD88水平及SOFA评分、Murray肺损伤评分比较

2.2不同预后重症腺病毒肺炎患儿临床资料比较 根据1.2.3中的标准将重症腺病毒肺炎患儿分为预后良好组(63例)及预后不良组(33例)。预后不良组WBC>10×109/L、CRP≥8 mg/L及PLT≥10×109/L患儿比例高于预后良好组(P<0.05),其他临床指标比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 不同预后重症腺病毒肺炎患儿临床资料的比较[n(%)或n/n或

2.3不同预后重症腺病毒肺炎患儿血清IL-6R、MYD88水平及SOFA评分、Murray肺损伤评分比较 预后不良组IL-6R和MYD88水平及SOFA评分、Murray肺损伤评分均高于预后良好组(P<0.05),见表3。

表3 不同预后重症腺病毒肺炎患儿血清IL-6R、MYD88水平及SOFA评分、Murray肺损伤评分比较

2.4重症腺病毒肺炎患儿血清IL-6R、MYD88水平及二者与SOFA评分、Murray肺损伤评分、WBC、CRP、PLT的相关性 血清IL-6R和MYD88呈正相关(P<0.05)。血清IL-6R、MYD88均与SOFA评分、Murray肺损伤评分、WBC、CRP以及PLT呈正相关(P<0.05)。见表4。

表4 重症腺病毒肺炎患儿血清IL-6R、MYD88以及二者与SOFA评分、Murray肺损伤评分、WBC、CRP以及PLT的相关性

2.5Logistic回归分析重症腺病毒肺炎患儿预后的影响因素 以重症腺病毒肺炎患儿是否发生不良预后作为因变量(是=1,否=0),以IL-6R、MYD88、SOFA评分、Murray肺损伤评分、WBC、CRP及PLT为自变量。IL-6R、MYD88、SOFA评分、Murray肺损伤评分的赋值为实测值;WBC>10×109/L=1,≤10×109/L=0;CRP≥8 mg/L=1,<8 mg/L=0;PLT≥10×109/L=1,<10×109/L=0。经Logistic回归分析,IL-6R、MYD88升高是影响重症腺病毒肺炎患儿预后的危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 Logistic回归分析重症腺病毒肺炎患儿预后的影响因素

2.6血清IL-6R、MYD88水平对重症腺病毒肺炎患儿预后的预测价值 经ROC曲线分析,血清IL-6R预测重症腺病毒肺炎患儿预后的曲线下面积(AUC)为0.825(95%CI：0.741～0.909),截断值为401.246 ng/L,灵敏度为71.57%,特异度为84.67%。血清MYD88预测重症腺病毒肺炎患儿预后的AUC为0.861(95%CI：0.783～0.940),截断值为11.351 pg/mL,灵敏度为78.35%,特异度为81.35%。二者联合预测重症腺病毒肺炎患儿预后的AUC为0.978(95%CI：0.957～1.000),灵敏度为86.31%,特异度为79.63%。二者联合优于IL-6R、MYD88各自单独预测的效能(Z联合 vs. IL-6R=3.447、Z联合 vs. MYD88=3.688,P<0.05),见图1。

图1 ROC曲线分析血清IL-6R、MYD88水平对重症腺病毒肺炎患儿预后的预测价值

3 讨 论

腺病毒最初是在人腺样体细胞中分离出来的DNA病毒,会导致婴幼儿出现致死性肺炎[10-11]。腺病毒肺炎的发病机制尚未明确,现代医学认为其可能与机体炎症、免疫等有关[12-13],人体感染腺病毒会激发炎症反应,使淋巴细胞亚群和细胞因子产生异常,从而引发全身炎症反应综合征[14]。因此,评估患儿病情和预后,及早进行相应干预,可以降低患儿的病死率。

IL-6为炎症因子,主要由单核巨噬、T淋巴以及成纤维细胞产生,参与多种疾病的发展过程,其生物活性由IL-6R来介导[15-16]。IL-6R可与IL-6、pg130结合,形成一种高亲和力复合物,以此激活不同信号转导通路,维持和调节机体免疫、细胞生长等生物学过程[17]。有研究发现,IL-6R参与新型冠状病毒肺炎相关急性呼吸窘迫综合征的发展[18]。IL-6R可能是治疗新型冠状病毒肺炎的潜在靶点[19]。还有研究发现肺炎婴儿血清中IL-6R水平显著升高,可诱导细胞凋亡和炎症的发生[4]。本研究发现,重症组患儿血清IL-6R水平显著升高,而且预后不良组IL-6R水平升高,提示IL-6R参与腺病毒肺炎的发生、发展,推测IL-6R可能通过与IL-6结合,活化细胞质内激酶,进行信号传导,诱导炎症的发生,影响患儿预后。

MYD88是一种重要的信号传导分子,是机体中比较经典的促炎信号传导途径[20-21],其是Toll样受体信号通路中的关键接头分子。在静息时,MYD88以结合蛋白的形式存在于免疫细胞中,机体发生炎症病变时,可从结合蛋白中分离出来,其羧基端被激活,从而引发肺部炎症,诱导炎症小体的表达[22-23]。MYD88主要分布在肝、脾、肾等组织以及免疫细胞中,能够影响机体防御蛋白和细胞因子的转录和表达,以此调节机体的免疫炎症反应[24]。MYD88还可以调控化学趋化和炎症因子的释放,其表达失调,可加剧肺泡上皮细胞凋亡,破坏细胞完整性[25]。本研究发现,重症组血清MYD88水平显著升高,而且预后不良组MYD88水平显著升高,提示MYD88参与腺病毒肺炎的进展,推测MYD88在炎症和免疫调节中起重要作用,通过影响趋化因子和炎症因子的表达,加速患者病情恶化。经相关性分析,血清IL-6R和MYD88呈正相关,说明二者可以共同参与调节重症腺病毒肺炎的发展。

机体发生腺病毒感染能诱发炎症因子的大量释放和激活,导致免疫系统紊乱。本研究发现预后不良组WBC>10×109/L、CRP≥8 mg/L以及PLT≥10×109/L患儿比例显著增加,说明重症腺病毒肺炎预后不良患儿体内有较强的炎症反应。SOFA评分和Murray肺损伤评分在评估患者预后时有较高的价值。本研究发现重症组、预后不良组SOFA评分和Murray肺损伤评分显著升高,进一步分析发现,血清IL-6R和MYD88均与SOFA评分、Murray肺损伤评分、WBC、CRP、PLT呈正相关,说明二者可以反映患者病情严重程度,可能通过影响机体炎症反应从而加重肺损伤。经Logistic回归分析,IL-6R、MYD88升高是影响重症腺病毒肺炎患儿预后的危险因素。经ROC曲线分析,血清IL-6R和MYD88联合预测重症腺病毒肺炎患儿预后的AUC优于各自单独预测,说明二者联合可以更好地预测重症腺病毒肺炎患儿预后,为评估患儿预后提供依据,从而给临床医师制订治疗策略提供参考。

综上所述,重症腺病毒肺炎患儿血清IL-6R和MYD88表达水平显著升高,二者与患儿预后密切相关,二者联合可以更好地预测患儿预后。本研究纳入研究的样本量较少,会使研究结果出现一定的偏倚,后续会扩大样本量,对本研究的结论做进一步验证。