高危型孕妇血清sFkn、CXCL12水平与妊娠糖尿病、围生结局的关系

史少文,孙 燕,魏敬艳

秦皇岛市第一医院:1.产科;2.生殖医学科,河北秦皇岛 066000

妊娠糖尿病(GDM)是孕妇在妊娠前糖代谢正常,而在妊娠期首次出现的糖代谢异常的疾病,引起的并发症会影响孕妇和胎儿健康,其发病机制尚未完全阐明[1]。在高危型孕妇中,GDM发生率比非高危型健康孕妇更高。孕妇血糖过高可引起妊娠期高血压等并发症,若治疗措施不及时可导致孕妇多器官损伤,造成早产、胎膜早破等不良围生结局的发生,甚至危及生命[2-3]。因此,寻找预测GDM发生的生物标志物对于降低GDM发生率,改善围生结局是关键。血清神经趋化蛋白(sFkn)是CX3C趋化因子家族中的成员,在多种细胞中表达,包括炎症细胞、上皮细胞、心肌细胞等[4]。CXC趋化因子配体12(CXCL12)是体内平衡中一种重要的趋化因子,由不同类型的细胞持续产生,对体内平衡如胚胎细胞发生和淋巴细胞的生成极其重要,同时参与中枢神经系统、胚胎发育,介导免疫反应,调节炎症反应[5]。相关研究显示,CXCL12在糖尿病肾病患者中呈高水平,参与糖尿病肾病的发生、发展[6],但很少有研究探讨sFKN、CXCL12与GDM、围生结局的关系。因此,本研究将主要探讨高危型孕妇血清sFkn、CXCL12水平与GDM、围生结局的关系,为预防GDM与不良围生结局的发生提供客观科学的依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2019年6月至2022年6月于本院孕检及生产的235例高危型孕妇纳入研究作为研究组,年龄22～41岁,平均年龄(30.34±8.45)岁,孕周为20～36周,平均孕周(25.69±7.24)周。纳入标准:(1)具有以下高危因素之一,年龄≥35岁、孕前BMI≥24 kg/m2、慢性高血压病史、甲状腺功能亢进史、贫血史、念珠菌阴道炎史、糖尿病家族史、高血压家族史、自然流产史、不良产史、感染乙型肝炎病毒、月经稀发史、抗肿瘤药物史[7];(2)临床数据完整;(3)患者精神正常配合度高。排除标准:(1)患者骨产道和软产道异常;(2)孕期服用过影响血糖代谢的药物;(3)严重器官功能障碍;(4)有其他传染性疾病。另外,选取同期入院孕检的230例无高危因素的健康孕妇作为对照组,年龄20～34岁,平均年龄(26.34±3.57),孕周为20～35周,平均孕周(24.69±7.89)周。两组孕周比较,差异无统计学意义(P>0.05),高危组年龄大于对照组(P<0.05)。患者及其家对本研究知情同意,并签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2方法

1.2.1血清sFkn、CXCL12水平检测 采集纳入研究者孕早期入院24 h内空腹静脉血5 mL,经离心处理后,保留上层清液,置于-80 ℃冰箱测。采用酶联免疫吸附法检测患者血清sFkn、CXCL12水平(sFkn检测试剂盒购自厦门慧嘉生物科技有限公司,CXCL12检测试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司)。

1.2.2随访及GDM诊断标准 对235例高危型孕妇患者进行随访,包括定期电话随访、产检随访、分娩前后随访等。根据高危型孕妇是否发生GDM,将其分为GDM组(49例)和单纯高危组(n=186)。GDM诊断标准:口服75 g葡萄糖后检测血糖,空腹血糖≥5.3 mmol/L,餐后1小时血糖≥10 mmol/L,2小时血糖≥8.5 mmol/L,满足任意一项诊断为GDM。

1.2.3围生结局判断标准[8]根据高危型孕妇围生期是否发生不良事件,将其分为不良围生结局组(34例)和正常围生结局组(201例)。不良事件包括产前/产后出血、入住重症监护病房和输血、新生儿窒息、巨大儿、早产和新生儿于重症监护并发治疗等。

2 结 果

2.1研究组与对照组血清sFkn、CXCL12水平比较 研究组血清sFkn、CXCL12水平均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 研究组与对照组血清sFkn、CXCL12水平比较

2.2GDM组与单纯高危组血清sFkn、CXCL12水平比较 GDM组血清sFkn、CXCL12水平均高于单纯高危组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 GDM组与单纯高危组血清sFkn、CXCL12水平比较

2.3不同围生结局的高危型孕妇血清sFkn、CXCL12水平比较 不良围生结局组血清sFkn、CXCL12水平均高于正常围生结局组(P<0.05)。见表3。

表3 不同围生结局的高危型孕妇血清sFkn、CXCL12水平比较

2.4血清sFkn、CXCL12水平对高危型孕妇围生结局的预测价值 血清sFkn、CXCL12水平预测高危型孕妇患者围生结局的AUC分别为0.761、0.839,两者联合预测的AUC为0.905。见表4、图1。

表4 血清sFkn、CXCL12对高危型孕妇围生结局的预测价值

图1 血清sFkn、CXCL12水平预测高危型孕妇围生结局的ROC曲线

2.5高危型孕妇围生结局的单因素分析 正常围生结局组与不良围生结局组年龄、身高、流产史比较,差异无统计学意义(P>0.05)。不良围生结局组孕前体重指数(BMI)、孕次、产次及有糖尿病家族史、高血压家族史、GDM者所占比例均高于正常围生结局组(P<0.05),孕期饮食调整者所占比例低于正常围生结局组(P<0.05),见表5。

表5 高危型孕妇围生结局的单因素分析

续表5 高危型孕妇围生结局的单因素分析

2.6高危型孕妇围生结局的多因素Logistic回归分析 将高危型孕妇的围生结局作为因变量(正常=0、不良=1),单因素分析有意义的指标及sFkn、CXCL12作为自变量进行多因素Logistic回归分析,结果显示:孕前BMI(OR=3.604,95%CI：1.561～8.322)、GDM(OR=4.384,95%CI：1.668～11.522)、血清sFkn(OR=4.707,95%CI：1.809～12.249)、血清CXCL12(OR=5.217,95%CI：2.061～13.211)是高危型孕妇围生结局的影响因素(P<0.05)。见表6。

表6 GDM患者围生结局的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

GDM是妊娠期常见的合并症之一[9]。近年来,随着我国生活水平的提高,GDM的发病率也在逐年上升,据调查显示,我国的GDM发生率为17.5%[10]。GDM患者通常无明显症状,空腹血糖有时可能正常,容易漏诊,延误治疗,增加胎膜早破、产前/产后出血及新生儿窒息等不良围生结局发生风险,严重威胁孕产妇及围生儿生命健康[11]。

sFkn属于CX3C家族,在多种细胞中表达,是由体内多种组织细胞分泌的具有黏附功能的趋化因子,具有趋化炎症细胞和血管收缩的特征,能促进炎症细胞向炎症部位趋化[12]。相关研究发现血清、脑脊液sFkn水平与病毒性脑炎病情的严重程度呈正相关,对后遗症有较好的预测价值,并且血清sFkn在促进冠状动脉损伤的过程中发挥一定的作用[13-14]。本研究结果显示,研究组的血清sFkn水平明显高于对照组(P<0.05),GDM组的血清sFkn水平高于单纯高危组(P<0.05),不良围生结局组的血清sFkn水平也明显高于正常围生结局组(P<0.05)。提示血清sFkn水平在GDM高危孕妇中升高,并且与高危型孕妇围生结局有关,可作为影响高危型孕妇围生结局的指标。探讨其原因,GDM与机体免疫调节功能异常有关,炎症因子异常分泌可能参与其中,所以GDM患者多伴有一定炎症反应,过度储存的脂肪细胞也会加重炎症反应程度[15]。内皮细胞是sFkn表达的主要细胞,而炎症因子例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)等可以诱导内皮细胞大量表达sFkn,sFkn具有的趋化作用将自然杀伤细胞(NK细胞)、单核细胞等细胞趋化至血管壁内皮细胞附近,这些细胞被激活又可释放炎症因子[16]。如此反复,加剧炎症反应,破坏血管内皮细胞和组织细胞。结果显示,血清sFkn预测高危型孕妇围生结局的AUC为0.761,灵敏度为92.17%;血清sFkn≥5.63 ng/mL是影响高危型孕妇围生结局的危险因素(P<0.05)。相关研究显示,围生期是高危型孕妇代谢性疾病和感染性疾病的高发阶段,炎症因子增高,炎症反应加剧,血清sFkn水平迅速上升。因此,调节血清sFkn的水平可能有助于降低高危型孕妇发生不良围生结局的风险。

CXCL12属于趋化因子家族,表达于多种组织和细胞中,通常由TNF-α等促炎症刺激因子诱导表达[17]。有研究显示,炎症反应在糖尿病发病的免疫学机制中有重要作用[18]。CXCL12在2型糖尿病及其并发症发生过程中具有重要作用[19]。本研究结果显示,研究组血清CXCL12水平明显高于对照组(P<0.05),GDM组血清CXCL12水平高于单纯高危组(P<0.05),不良围生结局组的血清CXCL12水平也明显高于正常围生结局组(P<0.05)。提示血清CXCL12水平在GDM高危孕妇中表达上调,并且与高危型孕妇围生结局有关,可作为影响高危型孕妇围生结局的指标。探讨其原因,CXCL12是体内重要的促炎因子,可与其受体CXCR4结合介导子宫内膜局部炎症反应的发生,CXCL12/CXCR4生物学轴可以诱导炎症因子到达损伤部位而加重组织的损伤[20]。高危型孕妇CXCL12的失调可增加产前/产后出血、胎儿早产等的不良围生结局的发生风险[21]。结果显示,血清CXCL12预测高危型孕妇围生结局的AUC为0.839,灵敏度为92.17%;血清CXCL12≥12.67 ng/mL是影响高危型孕妇围生结局的危险因素(P<0.05),调节血清CXCL12的水平对降低高危型孕妇的不良围生结局发生率有一定作用。建议对孕前BMI≥28.0 kg/m2、患有GDM的高危型孕妇进行重点监测以降低高危型孕妇发生不良围生结局的风险。

综上所述,高危型孕妇血清sFkn、CXCL12水平与GDM的发生密切相关,并且对高危型孕妇者围生结局具有一定预测价值,而且两者联合预测的效能更高。本研究也存在不足之处,例如研究样本来自单中心,不具备全面性。为了更好地评估本研究的结论,还需要扩大样本量,采用多中心研究,延长时间。