重组人生长激素对慢性重型肝炎患者的疗效观察

张雪梅，李 真，丁惠国(1.北京积水潭医院感染性疾病科，北京 100035;.北京佑安医院肝病消化科，北京 100069)

重型肝炎表现为肝细胞的广泛变性、坏死、凋亡，导致肝衰竭，其病情凶险，多合并严重感染、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，病死率在70%以上[1]。重型肝炎分为急性、亚急性和慢性重型3种，在我国，以慢性重型肝炎为主，约占85%[2]。目前的治疗包括内科治疗，人工肝治疗及肝移植，肝移植是重型肝炎肝衰竭最有效的治疗手段，但由于其费用昂贵、供体严重缺乏，在我国的应用仍受到较大限制，而人工肝支持系统目前也仅作为内科治疗重型肝炎的辅助治疗手段和肝移植的过渡性治疗[3]。生长激素是由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种蛋白质类激素，具有促进物质代谢和细胞生长、发育、增殖、分化以及调节免疫等广泛的生物学作用。1986年波耶尔通过基因重组技术成功合成了与天然人的生长激素(GH)结构相同的191肽GH，即重组人生长激素(rhGH)，其生理功能与人生长激素(hGH)相似。本研究对52例慢性重型肝炎患者进行了对照研究，来进一步了解rhGH对慢性重型肝炎患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 资料

回顾性分析了2007年1月—2009年12月住院治疗的慢性重型肝炎患者52例，其中男性39例，女性13例，年龄18～75岁，平均46.6岁。临床诊断符合2000年病毒性肝炎防治方案[4]与2006年《肝衰竭诊疗指南》[5]的诊断标准，研究方案经伦理委员会同意，入组者签署了知情同意书。采用随机抽样方法将患者分为2组，治疗组27例，男女比例为20∶7，平均年龄45.4岁;对照组25例，男女比例为19∶6，平均年龄48.0岁。2组在治疗前肝功能化验结果及并发症情况均具可比性。

1.2 研究方法

治疗组给予rhGH每日4.5或4 IU，皮下注射或肌肉注射，每日1次，基础治疗同对照组。对照组给予综合内科治疗，包括抗感染、蛋白血浆支持及保肝退黄等治疗。观察临床症状(恶心呕吐、腹胀、纳差、乏力)及生化指标[丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PALB)、血糖(GLU)、总胆固醇(CHOL)、凝血酶原活动度(PTA)]，随访1年。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0软件，疗效率的比较采用χ2检验，计量资料用均数±标准差表示，组内比较采用方差分析，组间比较采用t检验，预后分析采用Kaplan-Meier生存分析，以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状改善效果比较

治疗后2周，治疗组总有效率明显高于对照组(P=0.029)，见表1。

表1 治疗组和对照组有效率比较(例)Tab 1 Effective rate in the treatment group vs．the control group(cases)

2.2 肝脏功能及生化指标比较

肝脏功能及生化指标比较，用均数±标准差表示，见表2。

表2 治疗组及对照组治疗前后各项生化指标的比较Tab 2 Biochemical indicators in the treatment group vs．the control group before and after treatment

2.3 2组生存率比较

治疗组和对照组治疗后2周、4周、3个月、6个月、1年生存率分别为 96.3%vs72%(P=0.015)、85.2%vs52%(P=0.006)、70.4%vs40%(P=0.012)、63%vs40%(P=0.034)以及51.9%vs32%(P=0.045)，差异有统计学意义，见图1。

2.4 不良反应

2组患者均无明显不良反应，治疗组有2例患者血糖水平轻度升高，超过正常水平上限，在停用生长激素后降至正常水平，无需使用降糖治疗。

3 讨论

重型肝炎发病率高，病情发展迅速，预后凶险。由于肝脏存在慢性基础病变，多为慢性肝炎或肝硬化，当发生肝细胞大量坏死出现肝衰竭时，治疗更加困难。目前认为，感染及严重的内毒素血症在重型肝炎并发多器官功能不全(MODS)中具有重要作用，而营养不良是易并发感染的主要原因。因此，有效的清除内毒素及改善营养不良可能有效防治重型肝炎患者发生MODS，从而延长存活时间。

图1 2组治疗后生存率比较Fig 1 Survival rates in two groups after treatment

肝脏是GH发挥生理作用的主要靶器官，也是GH-IGF轴的中枢[6]。该轴包括GH及其结合蛋白(GHBP)，不耐酸蛋白亚单位(acid-labile subunit，ALS)、胰岛素样生长因子(IGF)及其结合蛋白(IGFBP)[7]。GH对各个组织器官产生直接影响，刺激肝脏合成IGF-1，从而促进蛋白质的合成和细胞的有丝分裂[8]。既往研究发现，肝硬化患者血清IGF-1、IGFBP3明显降低，与肝脏储备功能及肝硬化患者预后有密切关系。重型肝炎患者IGF-1、IGFBP3明显降低，IGFBPl增加，IGF-1降低与重型肝炎患者预后有密切关系。而外源性人生长激素能增加IGF-1的水平[9]，IGFBP1、IGFBP3也有增加趋势，而血清 GH 水平降低，这结果提示，外源性生长激素可能改善了重型肝炎患者的生长激素抵抗状态，从而改善患者的营养状态及能量代谢。既往研究证明，GH在肝脏的再生中发挥作用[10]，rhGH可明显改善慢性重型肝炎患者的蛋白质代谢，联合乳果糖治疗可能对防治重型肝炎并发MODS有较好作用[11]。rhGH联合乳果糖灌肠治疗是防治重型肝炎患者病情恶化的有效方法，能有效的防治其并发症的发生发展，延长患者6个月的生存率，并改善患者的症状，为肝移植争取时间[12]。

本组资料显示，给予rhGH治疗后，治疗组81%的患者症状得到了改善，且2周、4周、3个月、6个月以及1年的生存率都较对照组明显提高。对于肝脏的生化指标以及MELD评分，本组资料显示治疗组与对照组仅PALB有差异，提示rhGH可以促进蛋白的合成，从而改善患者的代谢及营养状态，其余指标均无显著差异。分析原因可能是能够进行临床数据统计的样本量较小，可行多中心深入研究，并对其治疗时间及剂量进行研究与制定。

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