产新德里金属β-内酰胺酶耐药菌感染治疗的研究进展

胡晓丰，邱少富，张传福，宋宏彬，刘雪林，孙岩松

1.军事医学科学院 疾病预防控制所，北京 100071；2.军事医学科学院 科技部，北京 100039

产新德里金属β-内酰胺酶耐药菌感染治疗的研究进展

胡晓丰1，邱少富1，张传福1，宋宏彬1，刘雪林1，孙岩松2

1.军事医学科学院 疾病预防控制所，北京 100071；2.军事医学科学院 科技部，北京 100039

新德里金属β-内酰胺酶（NDM）自2009年首次被报道以来，产NDM耐药菌已在全球范围流行并引发多种类型感染，有效控制和治疗产NDM耐药菌感染具有重要的现实意义。然而，目前并没有确切的关于产NDM耐药菌的临床治疗方案。我们对产NDM耐药菌感染的治疗研究现状做简要综述，为产NDM耐药菌感染的控制和临床治疗提供科学合理的依据和指导。

新德里金属β-内酰胺酶（NDM）；产NDM耐药菌；感染；临床治疗

新德里金属β-内酰胺酶（New Delhi metalloβ-lactamase，NDM）自2009年首次被报道以来，产NDM耐药菌已在全球范围流行并引发多种类型感染[1]。研究表明，含NDM的耐药菌可产生碳青霉烯类和许多其他抗生素的体外耐药表型[2-5]。然而，体内实验的结果却发现体内表达的NDM阳性菌株不是对所有头孢菌素和碳青霉烯类抗生素都具有临床抗性，可能存在其他抗性机制以产生抗性表型[6-9]。因此，过去被遗弃的治疗方式，特别是碳青霉烯类抗生素和β内酰胺酶抑制剂的组合可能继续用于产NDM耐药菌诱发感染的治疗。如何有效地控制和治疗产NDM耐药菌引起的感染，对于维护患者健康有重要意义，但关于产NDM耐药菌的临床治疗至今没有一个明确的治疗方案。在此，我们对产NDM耐药菌引起感染的治疗研究现状做简要综述，为产NDM耐药菌感染的临床治疗提供科学合理的依据和指导。

1 产NDM耐药菌流行现状

产β-内酰胺酶是细菌尤其是革兰阴性菌中常见的耐药机制[10]。碳青霉烯酶可分解β-内酰胺类抗生素，同时还能水解大多数青霉素和头孢菌素。研究发现有2类碳青霉烯酶，即丝氨酸β-内酰胺酶和金属-β-内酰胺酶（MBLs），这2类酶的最大区别在于水解机制和效率。丝氨酸β-内酰胺酶依赖于丝氨酸残基的水解活性位点，而MBLs则依赖于锌离子。鉴于2类酶的不同激活机制，其抑制机制也相应不同。丝氨酸β-内酰胺酶可被β-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸）所抑制，而MBLs能够被可螯合二价阳离子制剂（如EDTA）所抑制。已发现并报道了多种MBLs，NDM是最新发现的在全球范围流行的MBLs家族的新成员，携带NDM的菌株从发现之初就被冠以“超级细菌”的称号，由于其超强的水解抗生素的能力及广泛的流行性而引起世界范围内的广泛关注[11]。2009年首次从肺炎克雷伯菌分离了NDM并命名为NDM-1[3]，该样本来自一名瑞士患者，该患者有印度旅游和在新德里住院治疗的经历。深入研究发现，来自该样本中含blaNDM-1基因的NDM可结合并水解除氨曲南以外的所有β-内酰胺类抗生素。携带NDM遗传物质的生物体已被发现能很好地转移编码NDM的基因，以及携带其他的病原体抗性基因[12]。基因转移的难易程度与NDM的表达密切相关。至今已发现了NDM-1的15种蛋白位点突变体，即NDM-2至NDM-16（NDM-11和NDM-15未见报道）[13-16]。这些突变体由编码β-内酰胺酶的基因点突变引起，而基因变异的位点可预测水解的速率。许多变异（如NDM-2和NDM-3）与NDM-1具有相似的水解活性，原因在于酶活性部位没有发生突变；有些变异如NDM-4被发现在其活性部位的基因突变增加了对碳青霉烯类的水解活性[17]。

NDM因首次发现于印度新德里而得名[1]，目前已在全球范围内流行[18]。尽管有一半以上的产NDM耐药菌分离自印度，但在越南、塞尔维亚、菲律宾、中东、美国、巴基斯坦、英国、日本、荷兰和澳大利亚等国家或地区都有发现并报道[19-22]。如图1所示，产NDM菌主要分布在亚洲地区，在英国和中东地区也出现过暴发流行[12]。

图1 产NDM菌的全球流行趋势[12]

2 产NDM耐药菌表型鉴定

改良Hodge试验是美国临床和实验室标准协会（CLSI）推荐的检测产碳青霉烯酶微生物的方法[23]。但该检测方法只能检测到表型，不能鉴别碳青霉烯酶尤其是MBLs的多种亚型[24]。Carba NP是新近开发的用于检测碳青霉烯酶的方法，已成为CLSI标准检测的优选方法[25-26]。同时，利用螯合剂识别方法也被开发利用，以更好地识别MBLs[23]。这些方法是将螯合剂加入可水解的β-内酰胺酶中，观察协同效应，螯合剂与锌离子结合后可防止MBLs水解β-内酰胺酶。当NDM微生物表型被鉴别出来后，须进行基因型鉴定以明确MBLs的具体亚型。

在临床上，很多非β-内酰胺抗生素用于产NDM菌引起感染的联合治疗，但通常产NDM菌对许多其他的抗生素都具有耐药性，这极大地限制了非β-内酰胺类抗生素的选择。此外，有效的抗生素中有些有极大的副作用或局限于药物给药方式等多方面，而不能在临床上有效使用。鉴于产NDM耐药菌的全球流行和广泛耐药，全面总结临床可选择的治疗方法有重要意义。

3 产NDM耐药菌治疗体外研究现状

文献报道指出，产NDM耐药菌的体外易感性试验中对大多抗生素具有耐药性。一项关于全世界135株具有抗性且携带NDM的临床分离菌株的研究表明NDM-1最为常见，约占分离菌株的96.3%[18]。所有抗生素中，仅盐酸左旋氧氟沙星（易感性12.7%）和丁胺卡那霉素（易感性16.4%）对耐药菌株具有一定的作用，而头孢菌素、哌拉西林/三唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦均没有作用。基于上述研究，碳青霉烯类抗生素也没有对这些耐药菌株有任何实质的治疗效果。135株中有99株携带额外编辑超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的其他基因，其中CTX-M型最为普遍，其次是SHV型。氨曲南被期望能稳定抗MBLs[18]，原因在于氨曲南的化学结构与活性位点MBLs没有足够的分子交互作用，因而氨曲南没有发生水解[2]。然而，由于额外β-内酰胺酶和这些生物体常携带其他抗性机制，氨曲南的体外易感性不能在体内得到很好的证明[3]。加入β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦，能恢复氨曲南抗携带NDM菌株的活性。另一项研究证实来自印度和英国的耐药菌株对碳青霉烯类、头孢菌素、喹诺酮和氨基糖苷类具有高度抗性[19]。有报道指出，黏菌素对这些耐药菌株具有很好的体外抗性（易感性89%～100%）[19]，但在小鼠肺部感染模型试验该菌株时，却未能得到很好的治疗效果[4]。同样地，替加环素具有较好的体外抗性（易感性56%～67%）[19]，其中对小鼠肺部感染分离菌株具有更好的作用[27]。然而，Jain等[5]指出，同其60%的耐药肠杆菌易感性相比，替加环素对革兰阴性菌的抗性降低至15%。磷霉素是另一种可考虑的抗菌剂，文献表明产NDM菌株对磷霉素的易感性高达60.5%[28]至78%[29]。此外，Tangden等[30]对2株产NDM耐药的肺炎克雷伯菌株进行体外联合治疗效果评估研究发现，虽然菌株均对磷霉素耐药，但磷霉素与黏菌素结合24 h后具有协同杀菌作用。利福平、美罗培南和黏菌素混合后具有相似作用，虽然这些菌株对利福平或美罗培南不具有易感性。磷霉素、美罗培南和黏菌素混合后对一种菌株具有协同抗菌作用，然而其临床相关性仍须进一步验证。

Eravacycline是目前发展的治疗多种耐药菌感染的一种新的fuorocycline类抗生素[31]。一项体外研究调查中，5株产NDM菌已被证实对Erava⁃cycline具有较好的易感性，其中2株（均属大肠杆菌科）的MIC≤0.5 μg/mL，3株（均属肺炎克雷伯菌）的MIC为1～2 μg/mL。另外，Eravacycline的潜在优势是可以同时以注射和口服方式给药，提供了从静脉注射到口服治疗方式的转变[32]。虽然只评估了少量产NDM菌株，也缺乏部分临床数据，但该研究为研发另一种潜在的抗菌药物提供了希望。以上研究表明，多种抗生素联合使用是治疗产NDM耐药菌的有效途径，但具体疗效须进行深入的临床研究。

4 产NDM耐药菌治疗体内研究现状

为了进一步明确产NDM耐药菌的有效治疗措施，研究者进行了大量的体内动物实验。体外头孢他啶、阿维巴坦及头孢他啶/阿维巴坦混合物的易感性实验显示，所有产NDM菌株对上述试验化合物有耐药性[6]。而当拟人剂量的头孢他啶单独或与阿维巴坦混合作用于小鼠大腿感染时，发现对产NDM菌株感染具有显著的治疗效果。原因可能在于头孢他啶能积极对抗产NDM菌株，阿维巴坦的加入消除了其他β-内酰胺酶的影响，保留了头孢他啶对临床菌株的积极抗性。同时，碳青霉烯类抗生素的体内外实验结果也不相同。Wiskirchen等[7]在小鼠大腿感染模型中，对比了高拟人剂量多尼培南和厄他培南融合治疗对产NDM菌株的有效性。结果显示，在免疫活性的小鼠大腿模型中使用碳青霉烯类抗生素进行治疗，产NDM菌的密度显著下降。而在嗜中性白血球减少症小鼠大腿感染模型中，也得到了类似的结果，同时该效应在持续免疫活性的小鼠模型中维持了72 h。无论是在免疫活性，还是嗜中性白血球减少症小鼠大腿感染模型方面，碳青霉烯类抗生素对产NDM菌的效应都得到了证实[8]。嗜中性白血球减少症小鼠大腿感染模型的研究中同时也证实了高剂量利多培南可提高治疗的效果；与每8 h给予标准剂量500 mg相比，注入超过4 h后，人体每8 h暴露2 g的剂量可持续出现大幅度的细菌减少。2种方式可抑制4种试验菌株的增殖，其中对2种菌株的抑制作用具有统计学意义。2项研究也指出在高MIC值和未达到药代动力学/药效学目标的情况下，碳青霉烯类抗生素仍有效[7-8]。此外，携带VIM型MBL的肠杆菌在体外实验中也显示出对碳青霉烯类抗生素的耐药性，然而，美罗培南能在嗜中性白血球减少症小鼠大腿感染模型中显著抑制细菌的增殖（美国微生物学学会文档数据，2015）。这些研究表明碳青霉烯类抗生素可能对治疗产NDM耐药菌具有重要作用，应考虑应用此类药物，尤其是在机体对其他药物显示出耐药性时。

氨曲南能稳定抑制产NDM耐药菌增殖，但由于其他β-内酰胺酶的存在，体外往往无效[19]。相反，β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦对大多数其他β-内酰胺酶有作用，有望成为MBLs的另一种潜在治疗药物[3]。在嗜中性白血球减少症大腿感染模型中使用拟人暴露剂量的氨曲南及其与阿维巴坦的混合物，结果显示氨曲南单独作用对携带NDM的肠杆菌作用很弱，但混合物具有良好的抗菌活性。基于上述结果，氨曲南和阿维巴坦混合物可能是治疗产NDM耐药菌感染的最佳方案，尤其是当其他β-内酰胺酶存在时。

5 产NDM耐药菌的临床治疗现状

产NDM耐药菌的临床治疗经验有限，因而全面评估产NDM菌的临床治疗效果极其困难。一项关于新生儿脓毒血症的研究，通过5年时间搜集105份血液样本，其中15个样本检测出含有NDM耐药基因[33]。该研究发现，在5年研究期间的第一年内，首选头孢噻肟与阿米卡星或庆大霉素组合进行治疗，后期则改为哌拉西林/他唑巴坦联合阿米卡星。当患者遭受多重感染时，为了更广泛地覆盖，须采用氧氟沙星、多粘菌素和美罗培南组合治疗，这种治疗方案在碳青霉烯类耐药流行后更受推崇。然而，进一步研究产NDM菌的治疗发现，一些在体外无效的抗生素也有较好的疗效[34-36]。多项研究显示，在诊断为产NDM菌感染的18个患者血液样本中，7名患者在治疗过程中使用的抗生素能有效杀灭耐药菌，受感染患者存活[27,37-40]；5名患者血液样本分离培养后对治疗过程中使用的所有抗生素均不敏感，其中3人使用了碳青霉烯类抗生素，最终患者均存活[28,39-43]。在感染败血症死亡的6名患者中，1名患者感染的产NDM菌在治疗过程中对所有抗生素都不敏感[40]，1名患者在未开始抗生素治疗时死亡[39]，其他4名死亡患者感染的产NDM菌在治疗期间对抗生素治疗具有敏感性，其中2名患者在死亡前2～3周进行了干细胞移植手术[39,44-46]。

当前产NDM耐药菌感染的临床治疗研究显示临床治疗与药敏试验结果不符。有些报道指出，在没有找到合适的治疗方案的情况下，病人感染却痊愈了[41-42,47]；有些案例中，治疗方案虽然采用了体外药敏结果无效的抗生素，但却有显著的临床疗效。此外，病人自身的健康状况包括免疫功能、疾病病程和消除感染坏死组织的能力等也对疾病的最终结局有重要影响，这些因素导致无法得到确切的治疗方案。但值得提出的是，在联合治疗过程中加入碳青霉烯类药物最为常见，且效果良好[34,37-39,48]。

6 展望

自2009年产NDM耐药菌首次被发现以来，已在全球范围内超过20个国家出现了产NDM耐药菌的相关报道，越来越多的数据表明产NDM菌呈全球范围播散趋势[1]，已成为威胁人类健康的巨大隐患。如何安全有效地防治产NDM菌的感染，对于减少患者死亡，提高患者生存率有重要意义。现阶段的证据显示，产NDM菌的体外实验结果并不能如期应用于临床，而动物实验和临床研究都显示碳青霉烯类抗生素能很好地抑制产NDM菌的生长；同时，大多数试验报道指出，采用联合治疗具有更好的效果。因此，合理使用碳青霉烯类抗生素，科学选择化合物联合治疗，可能是治疗产NDM耐药菌更有效的策略。为进一步明确产NDM耐药菌感染的临床治疗方案，科研及临床工作人员还须进行更大规模的体内试验后予以制定。

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Advances in Treatment of Infections Caused by New Delhi Metallo-β-Lactamase（NDM）-Producing Bacteria

HU Xiao-Feng1,QIU Shao-Fu1,ZHANG Chuan-Fu1, SONG Hong-Bin1,LIU Xue-Lin1*,SUN Yan-Song1*
1.Institute for Disease Control and Prevention,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100071;2.Departe⁃ment of Science and Technology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100039;China

Since the New Delhi metallo-beta-lactamase（NDM）was first reported in 2009,NDM-producing bacte⁃ria has spread globally,causing a variety of types of infection,therefore,effective control and treatment of NDM-producing bacteria caused-infections are very important.However,recently,there is no appropriate clinical treat⁃ment guidelines for infections caused by NDM-producing bacteria.The purpose of this article is to provide scientif⁃ic and reasonable basis and guidance for the control and clinical treatment of NDM-producing resistant bacteria caused-infections through reviewing the current situation of the treatment of NDM-producing bacteria induced-infec⁃tions.

New Delhi metallo-beta-lactamase（NDM）;NDM-producing bacteria;infection;clinical treatment

R378

A

1009-0002（2017）02-0162-07

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.021

2016-10-24

国家重点研发计划（2016YFC1200700）；国家自然科学基金面上项目（81473024）

胡晓丰（1988-），男，博士研究生，研究实习员

孙岩松，（E-mail）sunys1964@hotmail.com；刘雪林，（E-mail）liuxue2020@live.cn

*Co-corresponding authors,SUN Yan-Song,E-mail:sunys1964@hotmail.com;LIU Xue-Lin,E-mail:liuxue2020@live.cn