2-氯-4-(吗啉甲基)苯酚的合成研究*

郝利强 王 彤 张瑞泽 王成丽 李洪爽

(泰山医学院 药学院，山东 泰安 271016)

吗啉作为一种杂环结构片段，由于其能较好地调节分子水溶性，改善分子的脂水分配系数(LogP)，因此被广泛嵌合在已上市的药物(如抗菌药利奈唑酮、抗抑郁药吗氯贝胺等)及活性小分子[1-2]中。在众多功能化的含吗啉环的结构片段中，4-苄基吗啉及其类似物[3]吸引了诸多研究兴趣。据文献报道，4-苄基吗啉主要有以下几种合成方法：①以吗啉和卤化苄为原料，在碱作用下直接进行亲核取代反应制得；②以苯、多聚甲醛和吗啉为原料经Mannich反应制得[4]；③以苯甲醛和吗啉为原料在NaBH(OAc)3或NaBH3CN作用下经还原胺化反应制备[5]。以上合成方法虽然步骤精短高效，但并不能直接适用于苯环上同时存在卤素和酚羟基的4-苄基吗啉的合成，因此有必要探索新型方法合成此类结构。

四氢苯并噻唑骨架是一类具有新颖化学结构的小分子抗肿瘤药物[6]。笔者课题组在合成此类化合物WT-1过程中(图1)，探索了一条新型合成路线制备此化合物的关键中间体2-氯-4-(吗啉甲基)苯酚(1)。即以3-氯-4-羟基苯甲醛(2)为原料(图2)，首先利用烯丙基溴保护酚羟基得到4-(烯丙氧基)-3-氯苯甲醛(3)，随后在NaBH(OAc)3作用下与吗啉发生还原胺化反应制备4-(4-(烯丙氧基)-3-氯苄基)吗啉(4)，最后采用Pd(PPh3)4/K2CO3[7]体系脱除烯丙基保护基合成了目标化合物(1)。

图1 新型抗肿瘤小分子WT-1

图2 目标化合物的合成路线

1 材料与方法

1.1材料与试剂

3-氯-4-羟基苯甲醛，百灵威试剂公司产品；烯丙基溴，阿拉丁试剂公司产品；四三苯基膦钯，阿拉丁试剂公司产品；其他试剂均为分析纯，阿拉丁试剂公司产品。柱层析硅胶(200～300目)，青岛海洋化工有限公司产品。

1.2仪器设备

Bruker Avance 400 MHz核磁共振仪(四甲基硅烷为内标，氘代丙酮为溶剂)，德国Bruker公司；Agilent 1100 ESI-MS液质联用仪，美国Agilent公司；X-4型数字显示显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司。

1.3实验方法

1.3.14-(烯丙氧基)-3-氯苯甲醛(3)的合成

于100 ml圆底烧瓶中，依次加入2.04 g (13 mmol)3-氯-4-羟基苯甲醛(2)，1.69 ml烯丙基溴(19.5 mmol)及3.59 g (26 mmol)碳酸钾，溶于60 ml丙酮中。充入氩气后，反应混合液加热回流18 h，TLC跟踪监测反应[v (石油醚):v (乙酸乙酯) = 3∶1]。反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物进行柱层层析纯化，得2.0 g淡黄色油状物，收率78%。1H-NMR (400 MHz，Acetone-d6)，δ：9.90 (s，1H)，7.94 (s，1H)，7.88 (d，J= 8.8 Hz，1H)，7.33 (d，J= 8.4 Hz，1H)，6.08～6.17 (m，1H)，5.52 (d，J=17.2 Hz，1H)，5.33 (d，J=10.4 Hz, 1H)，4.83 (d，J= 4.8 Hz，2H)；ESI-MS: calculated, 196.63; found, 197.13, [M+H]+。

1.3.24-(4-(烯丙氧基)-3-氯苄基)吗啉(4)的合成

于50 ml圆底烧瓶中，加入967 mg (4.9 mmol) 4-(烯丙氧基)-3-氯苯甲醛(3)及0.43 ml (4.9 mmol)吗啉，随后加入1.46 g (6.9 mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，反应混合液于氩气保护下室温搅拌过夜。反应完毕，加入饱和的碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物进行柱层层析纯化，得895.8 mg淡黄色油状物，收率68%。1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6)，δ：7.37 (s, 1H), 7.22 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J=8.4 Hz, 1H), 6.04-6.14 (m, 1H), 5.47 (d,J= 17.2 Hz, 1H), 5.27 (d,J=10.4 Hz, 1H), 4.65 (d,J= 4.8 Hz, 2H), 3.60 (t,J= 4.4 Hz, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.37 (m, 4H); ESI-MS: calculated, 267.75; found, 268.16, [M+H]+。

1.3.32-氯-4-(吗啉甲基)苯酚(1)的合成

于25 ml圆底烧瓶中，加入500 mg (1.87 mmol) 4-(4-(烯丙氧基)-3-氯苄基)吗啉(4)，10 ml甲醇溶解后，加入21.6 mg (0.0187 mmol)四三苯基膦钯，于氩气保护下室温搅拌5 min，随后加入774.3 mg (5.6 mmol)碳酸钾，继续室温搅拌3 h。反应完毕，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，加入水，小心调节pH值至7，固体过滤，正己烷重结晶，得349.1 mg淡黄色固体，收率82%。m.p. 170℃～172 ℃；1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6)，δ：8.59 (br s, 1H), 7.30 (d,J=1.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 3.60 (t,J=4.4 Hz, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.37 (m, 4H); ESI-MS: calculated, 227.69; found, 228.17, [M+H]+。

2 结 果

2.1酚羟基保护基的选择

选择何种酚羟基保护基为合成目标化合物的关键因素。此保护基在进行保护和脱保护过程中不能影响其他基团(即氯原子)。苄基是较常采用的酚羟基保护基。苄醚在脱除过程中，通常采用H2/Pd/C或BCl3条件，但H2/Pd/C条件往往极易脱除原料3-氯-4-羟基苯甲醛中的氯原子，因此并不适合脱除苄基。此外，BCl3条件需低温、无水溶剂，反应条件较为苛刻。综合比较而言，烯丙基做为酚羟基保护基在脱除过程中仅仅采用催化量的Pd(PPh3)4，不仅于室温即可进行，而且也不影响分子中的其他基团，因此在制备目标化合物时选择烯丙基作为酚羟基保护基。

2.2脱除烯丙基保护基的反应条件优化

表1 反应因素对(1)产率的影响

如表1所示，我们对影响目标化合物(1)产率的反应因素进行了考察。结果表明，钯的种类对(1)的产率影响较大，当采用二价钯如PdCl2或PdCl2(PPh3)2的收率均不如采用零价钯Pd(PPh3)4收率高；当考察碱的种类时发现采用Na2CO3或Cs2CO3时收率均不如K2CO3，采用t-BuOK时的收率基本与K2CO3相当，但是考虑成本因素，以采用K2CO3较为适宜；随后进一步考察了反应溶剂对脱除烯丙基保护基的影响，发现采用甲醇时的收率最高，可达82%。

3 讨 论

以3-氯-4-羟基苯甲醛(2)为起始原料，采用烯丙基溴保护酚羟基，随后经还原胺化反应得到关键中间体4-(4-(烯丙氧基)-3-氯苄基)吗啉(4)。对脱除烯丙基保护基的反应条件进行了优化：以Pd(PPh3)4为催化剂、K2CO3为碱、在甲醇中反应时收率最高，达到82%。三步反应总收率为43.5%，且中间体和目标产物的结构均经ESI-MS、1H-NMR确证。此合成方法操作简单、反应条件温和并且收率较高，不仅适合对含有多种官能团的4-苄基吗啉类结构进行合成，也为四氢苯并噻唑类抗肿瘤小分子药物的合成和后续生物活性测试奠定了基础。

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