甲苯磺酸瑞马唑仑在颅内栓塞介入取栓术中的应用

胡洪凭 张月霄 张洪凯 王景伟 杨嘉甫

聊城市第三人民医院麻醉科，聊城 252000

良好的镇静、镇痛效果是保证颅内血管栓塞介入取栓术疗效的基础因素。目前，临床上常用的苯二氮卓类药物或异丙酚等镇静药物，因其半衰期长等缺点限制了其应用［1-2］，故探索高效安全的新型镇痛药物在颅内血管栓塞介入取栓术麻醉中具有重要意义。甲苯磺酸瑞马唑仑为新型水溶性超短效苯二氮䓬类镇静药物，具有代谢快及呼吸抑制轻微等优点，广泛应用于门诊消化内镜及支气管镜检查手术麻醉［3-4］。研究发现甲苯磺酸瑞马唑仑体内代谢快，苏醒时间及安全性高于传统的咪达唑仑及丙泊酚药物［5-6］。本研究旨在探讨甲苯磺酸瑞马唑仑在颅内血管栓塞患者介入取栓术麻醉中的疗效、安全性，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料

选取2021 年10 月至2023 年3 月聊城市第三人民医院收治的颅内血管栓塞行介入取栓术患者进行随机对照试验。⑴纳入标准：经症状体征及影像学检查确诊为颅内血管栓塞疾病，首次起病，既往无相关疾病及治疗史；美国麻醉医师协会（ASA）分级为I～Ⅲ级，无麻醉相关禁忌证（包括甲苯磺酸瑞马唑仑、地佐辛等药物过敏等）；术前患者无严重意识障碍及认知障碍，可配合本研究；患者及家属知情并同意本研究，签署知情同意书。⑵排除标准：长期服用镇痛、镇静及精神药物等；合并抑郁症等精神疾病、严重代谢及内分泌疾病；妊娠期及哺乳期女性；困难气道等气管内插管禁忌；饱胃及继发消化道出血等可能增加反流误吸风险者。采用随机数字表法分为甲苯磺酸瑞马唑仑联合地佐辛组（R+D 组）与丙泊酚联合地佐辛组（P+D 组），R+D 组和P+D 组研究对象一般临床资料见表1，在性别、年龄、体质量指数、ASA 分级、病因、糖尿病史及高血压病史方面具有可比性，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

表1 两组颅内血管栓塞行介入取栓术患者的临床资料比较

本研究经聊城市第三人民医院伦理委员会审核批准（伦理审批号2021023）。

2.麻醉方法

两组患者入室后常规开放血管通路、心电监护、静脉补液及脑电双频指数监测，面罩吸氧。R+D 组密闭面罩去氮给氧5 min，给予甲苯磺酸瑞马唑仑（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20190034，规格36 mg/支）0.15 mg/kg；P+D 组麻醉诱导时给予丙泊酚（北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字HJ20170306，规格0.2 g/20 ml）1.5 mg/kg。依次静脉注射地佐辛（扬子江药业集团有限公司，国药准字H20080329，规格5 mg/ml）0.5 μg/kg、罗库溴铵（广东星昊药业有限公司，国药准字H20213778，规格50 mg/5 ml）0.6 mg/kg、地塞米松（辰欣药业股份有限公司，国药准字H37021969，规格5 mg/1 ml）10 mg。气管插管成功后R+D 组采用微量泵静脉泵注甲苯磺酸瑞马唑仑1 mg/（kg·h）、瑞芬太尼5 μg/（kg·h）维持，P+D组则静脉泵注丙泊酚4 mg/（kg·h）、瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197，规格1 mg）5 μg/（kg·h）维持。麻醉过程中根据心电监护及麻醉深度进行药物调整。

3.血流动力学、生命征及改良警觉/镇静（MOAA/S）量表评分监测

R+D 组及P+D 组患者分别于入室后（T0）、麻醉诱导完成时（T1）、麻醉维持时（T2）、手术开始操作时（T3）、手术结束时（T4）及术毕苏醒时（T5）行血流动力学（MAP）、生命征［心率（HR）及动脉血氧饱和度（SpO2）］监测，MOAA/S 评分参考赵晓咏等［7］研究中的评分方法。

4.观测指标及方法

⑴疗效：手术时间、苏醒时间、ICU 入住时间、首次进食时间、下床活动时间等，不良反应包括低血压、呼吸抑制、术中体动反应等。⑵炎症因子、T淋巴细胞及颅脑损伤血清标志物检测：空腹8 h后于次晨取肘静脉血20 ml。其中，10 ml用于检测T 淋巴结细胞（CD3+、CD4、CD8+），采用流式细胞仪检测；10 ml 全血3 000 r/min 离心10 min 后（离心半径为13.2 ㎝）取血清检测炎症因子的白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α 及高敏C 反应蛋白（hs-CRP）、S100 钙结合蛋白B（S100B）、髓磷脂碱性蛋白（MBP）及Tau蛋白，检测方法为酶联免疫吸附法。

5.统计学方法

采用Sigmaplot 12.0 软件，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.疗效及不良反应

R+D 组手术时间、苏醒时间、ICU 入住时间、首次进食时间、下床活动时间、低血压、呼吸抑制、术中体动反应等并发症发生率均低于P+D组（均P<0.05），见表2、表3。

表2 两组颅内血管栓塞行介入取栓术患者的疗效比较（± s）

注：R+D组采用甲苯磺酸瑞马唑仑联合地佐辛麻醉，P+D组采用丙泊酚联合地佐辛麻醉

组别R+D组P+D组t值P值下床活动时间（d）3.1±0.8 4.6±1.1 6.975<0.001例数40 40手术时间（min）67.8±9.2 81.4±10.6 6.128<0.001苏醒时间（min）16.9±4.5 27.1±5.2 9.381<0.001 ICU入住时间（d）2.6±0.9 3.9±1.1 5.785<0.001首次进食时间（d）1.3±0.5 1.8±0.7 3.676<0.001

表3 两组颅内血管栓塞行介入取栓术患者并发症发生率比较[例（%）]

2.MAP、HR及SpO2比较

两组患者T0 时MAP、HR 及SpO2比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。R+D 组患者T1、T2、T3、T4、T5 时MAP、HR 及SpO2差异均无统计学意义（均P>0.05）。P+D 组患者T1、T2、T3、T4、T5时MAP、HR 及SpO2存在波动差异高于R+D组。见表4。

表4 两组颅内血管栓塞行介入取栓术患者不同时间的MAP、HR及SpO2比较（± s）

表4 两组颅内血管栓塞行介入取栓术患者不同时间的MAP、HR及SpO2比较（± s）

注：R+D 组采用甲苯磺酸瑞马唑仑联合地佐辛麻醉，P+D 组采用丙泊酚联合地佐辛麻醉。T0 为入室时，T1 为麻醉诱导完成时，T2 为麻醉维持时，T3为手术开始操作时，T4为手术结束时，T5为术毕苏醒时

T5 82.9±7.3 80.5±5.9 80.7±5.7 85.1±6.2 98.3±1.3 96.4±1.1检测指标MAP（mmHg）HR（次/min）SpO2（%）组别R+D组P+D组R+D组P+D组R+D组P+D组例数40 40 40 40 40 40 T0 83.6±5.8 83.2±5.9 78.5±5.6 78.3±5.8 98.2±1.2 98.1±1.3 T1 83.2±6.1 78.7±6.1 80.4±6.1 84.1±5.7 98.1±1.1 96.2±1.1 T2 82.7±6.4 85.1±6.4 81.1±6.2 79.3±5.5 98.3±1.3 98.8±1.2 T3 83.1±5.9 80.3±5.8 80.9±5.8 86.1±6.4 98.5±1.2 95.6±1.1 T4 82.5±6.6 88.7±6.2 81.3±6.4 79.2±5.7 98.4±1.1 98.1±0.9

3.炎症因子及T淋巴细胞比较

两组患者治疗前hs-CRP、TNF-α、IL-6、CD3+、CD4+及CD8+比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。两组患者治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-6、CD3+、CD4+及CD8+均高于治疗前（均P<0.05）。R+D 组治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-6 均低于P+D 组，CD3+、CD4+及CD8+高于P+D 组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表5。

表5 两组颅内血管栓塞行介入取栓术患者治疗前后炎症因子及T淋巴细胞比较（± s）

表5 两组颅内血管栓塞行介入取栓术患者治疗前后炎症因子及T淋巴细胞比较（± s）

注：R+D 组采用甲苯磺酸瑞马唑仑联合地佐辛麻醉，P+D 组采用丙泊酚联合地佐辛麻醉。治疗后R+D组和P+D组比较，aP<0.05

治疗后4.1±0.7a 8.2±1.1 10.3±2.1a 16.7±3.1 8.5±1.2a 11.4±1.5 59.7±3.2a 56.1±2.8 29.5±1.9a 27.3±1.8 17.2±1.5a 15.4±1.4检测指标hs-CRP（mg/L）TNF-α（pg/L）IL-6（pg/L）CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）组别R+D组P+D组R+D组P+D组R+D组P+D组R+D组P+D组R+D组P+D组R+D组P+D组例数40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40治疗前0.9±0.3 0.8±0.4 5.4±0.8 5.3±0.8 3.9±1.1 3.8±1.2 54.4±2.7 54.2±2.9 25.1±1.7 25.3±1.9 13.7±1.2 13.5±1.4

4.颅脑损伤血清标志物比较

两组患者治疗前S100B、MBP 及Tau 蛋白比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后两组患者S100B、MBP 均低于治疗前，Tau蛋白高于治疗前（均P<0.05）；治疗后，R+D组患者S100B、MBP 低于P+D 组，Tau 蛋白高于P+D 组（均P<0.05）。见表6。

表6 两组颅内血管栓塞行介入取栓术患者治疗前后S100B、MBP及Tau蛋白比较（± s）

表6 两组颅内血管栓塞行介入取栓术患者治疗前后S100B、MBP及Tau蛋白比较（± s）

注：R+D 组采用甲苯磺酸瑞马唑仑联合地佐辛麻醉，P+D 组采用丙泊酚联合地佐辛麻醉。治疗后R+D组和P+D组比较，aP<0.05

治疗后1.1±0.3a 1.6±0.5 3.7±0.8a 4.6±1.1 28.5±4.3a 24.3±3.9检测指标S100B（ng/L）MBP（μg/L）Tau蛋白（μg/L）组别R+D组P+D组R+D组P+D组R+D组P+D组例数40 40 40 40 40 40治疗前3.4±0.7 3.3±0.8 14.1±2.2 14.2±2.4 17.5±2.1 17.3±2.4

讨 论

目前，临床上广泛用于麻醉镇痛镇静的药物包括咪达唑仑、氯胺酮、右美托咪定、依托咪酯及丙泊酚等，均具有不良反应发生率高、体内易蓄积及镇痛镇静效果差等缺点［8-9］。甲苯磺酸瑞马唑仑保留了咪达唑仑对循环呼吸功能抑制轻微的优点，具有麻醉镇静成功率高、体内代谢快而全身损伤小等优势，越来越多的研究报道甲苯磺酸瑞马唑仑的疗效及安全性高于传统的丙泊酚等药物［6，10］。甲苯磺酸瑞马唑仑主要作用于神经元突触膜上的GABAA 受体，增强其活性，增加神经细胞膜的氯离子通道开放频率，导致细胞内膜电位增加而引起神经细胞膜超极化，降低神经元兴奋性并抑制神经元电活动，产生镇静及睡眠作用，应用于麻醉的诱导及维持［7］。目前，甲苯磺酸瑞马唑仑主要应用于内镜检查、全身麻醉的诱导与维持、重症患者镇静及区域麻醉患者的辅助镇静［11-12］。

有研究发现，甲苯磺酸瑞马唑仑具有起效快、恢复快、无蓄积、不依赖肝肾功能及对呼吸循环抑制小等优点，可以被氟马西尼拮抗等特点，具有更广的临床应用前景［13-14］。Pambianco 等［15］发现甲苯磺酸瑞马唑仑在结肠镜检测麻醉中的镇静成功率高于咪达唑仑（92%比75%）。Rex 等［16］发现瑞马唑仑、安慰剂和咪达唑仑分别有91.3%、1.7%和25.2%患者达到主要终点，使用瑞马唑仑的患者芬太尼用量更少，疗效高且低血压发生率更低。本研究对颅内血管栓塞介入取栓术患者行甲苯磺酸瑞马唑仑麻醉诱导及维持，发现手术时间、苏醒时间、ICU 入住时间、首次进食时间、下床活动时间及低血压、呼吸抑制、术中体动反应等并发症发生率均低于传统丙泊酚药物，进一步研究发现麻醉诱导及维持过程中MAP、HR 及SpO2波动小，表明甲苯磺酸瑞马唑仑在颅内血管栓塞行介入取栓术麻醉中的疗效及安全性高于传统的丙泊酚药物。

颅脑血管栓塞患者存在免疫功能紊乱及系统性炎症反应状态，且与病情及预后密切相关，免疫调节抑制炎症反应为颅脑血管栓塞疾病重要治疗手段［17-18］。颅内血管栓塞后可导致神经细胞缺氧坏死及氧化应激反应加重，激活内皮细胞合成分泌内皮素、前列环素及炎症因子，诱导白细胞及单核细胞迁移浸润，正反馈产生炎症因子、活性氧及血小板激活因子，刺激颅脑炎症级联反应加重颅脑损伤［19-20］。T淋巴细胞在颅脑血管栓塞性疾病的发病机制中具有重要作用，脑栓塞疾病初期表现为T 淋巴细胞总数降低，2 周后CD3+、CD4+及CD8+细胞数量恢复增加，为颅脑栓塞性疾病恢复的标志［21-22］。研究发现CD4+T 淋巴细胞与神经元损伤修复密切相关，CD4+T 细胞表面标志物阳性可用于判断颅脑栓塞性疾病的预后［23-25］。本研究中，尽管两组患者治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-6、CD3+、CD4+及CD8+均高于治疗前（均P<0.05），但治疗后R+D 组的hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均低于P+D 组，CD3+、CD4+及CD8+均高于P+D 组，表明甲苯磺酸瑞马唑仑在颅内血管栓塞行介入取栓术麻醉中可降低机体炎症反应并促进T淋巴细胞恢复。

S100B 为酸性钙结合蛋白，主要由颅脑星型胶质细胞和少突胶质细胞产生，颅脑损伤时S100B 水平升高，可反应颅脑星型胶质细胞和少突胶质细胞的损伤程度，与颅脑损伤病情及预后密切相关［26-28］。MBP 为中枢神经系统髓鞘的主要组成蛋白质，颅脑外伤时血脑屏障损伤使其释放入血，导致MBP水平升高，为颅脑损伤严重程度的标志物，与美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、格拉斯哥评分（GSC）呈正相关［29］。Tau 蛋白为微管相关蛋白，参与信号转导、细胞增殖、神经可塑性和突触活性等过程，为颅脑损伤后神经修复的标志［30-31］。本研究中，R+D 组患者治疗后S100B、MBP 低于P+D 组，Tau 蛋白高于P+D 组，表明甲苯磺酸瑞马唑仑在介入取栓术中对颅脑损伤标志物的改善优于传统的丙泊酚药物，可能与甲苯磺酸瑞马唑仑麻醉效果佳及改善炎症有关。

综上所述，甲苯磺酸瑞马唑仑在颅内血管栓塞行介入取栓术麻醉中具有镇静效果好及安全性高等优点，对患者炎症反应及免疫功能刺激少，值得在临床上推广。值得注意的是，本研究为单中心研究，且样本量较少，甲苯磺酸瑞马唑仑在颅内血管栓塞行介入取栓术麻醉中的疗效、安全性有待于进一步临床试验证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明胡洪凭、杨嘉甫：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导；张月霄：实施研究，采集数据，分析/解释数据，统计分析，获取研究经费；张洪凯、王景伟：实施研究，采集数据