青霉素类药物皮肤试验执行情况调查

贾 平 谢彩霞 朱亚敏 李小群

1.四川省人民医院外科ICU，四川成都 610072；2.四川省邛崃市医疗中心医院护理部，四川邛崃 644530

1928 年英国细菌学家亚历山大·弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素青霉素，广泛应用于临床。青霉素类抗生素是一类具有重要临床价值且应用广泛的抗菌药物[1]，《中华人民共和国药典临床用药须知》规定患者在使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验（以后简称皮试）[2]，此规定明确了青霉素类药物皮试应使用普通青霉素皮试,而非药物本身 (原药或本药) 来皮试。青霉素类药物规范皮试对过敏性休克等速发型过敏反应有良好的预测作用[2]，但皮试的执行上较混乱[3]，河北省药品监测评价中心2015 年1月～2017年6月收集注射用氨苄西林钠导致71例过敏性休克病例报告(包括5例死亡病例)[4]。为了解规范青霉素类药皮试，本研究对国内三个地区45家综合公立医院青霉素类药品试验现状进行调查，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用分层调查的方法，调查国内四川、广西、重庆三个地区三甲、三乙、二甲各15家共45家公立综合性医院。每家医院主要调查了护理部关于青霉素类药物皮试相关规范及青霉素类药物皮试执行情况。纳入标准：自愿参加调查且在使用青霉素类药物的医院；医院有青霉素类药物相关管理规范，规范明确提出青霉素类药物皮试要求，根据此规范判断青霉素类药物皮试是否按《中华人民共和国药典临床用药须知》相关规定进行。排除标准：不愿参加调查且医院未使用青霉素类药物；医院未出台相关青霉素类药物皮试规范。

1.2 方法

1.2.1 研究工具 采取自行设计问卷进行调查，问卷的内容效度（content validity index, CVI）专家评判法为0.83，Cronbach'sα系数为0.76。调查问卷主要分为两部分，第一部分为调查医院基本信息；第二部分设计青霉素类药物皮试执行情况：包括青霉素类药物皮试相关规范制定部门；规范中要求青霉素来药物皮试液来源于原药、普通青霉素或两种皮试都进行？皮试液剂量、浓度、配制方法？单位是否培训过《青霉素皮肤试验专家共识》？单位近5年是否因使用青霉素类药物发生过过敏反应？

1.2.2 调查方法 征得调查医院护理管理部门同意后发放问卷星调查问卷，由护理管理部门（护理部）工作人员按实际情况填写问卷。

1.2.3 资料收集 采用问卷星发放收集问卷，共调查45家医院，收回问卷45份，均为有效问卷，回收率为100%。

2 结果

2.1 青霉素类药品皮试液来源

45家医院中，按照《中华人民共和国药典临床用药须知》及《青霉素皮肤试验专家共识》要求皮试的医院数仅有5家，皮试液来源规范率仅为11.1%。规范率三甲医院与二甲医院均为13.3%，三乙医院为6.7%。采用原药皮试的医院有34家，占75.6%。见表1。

2.2 所调查医院青霉素类药物皮试规范出处及皮试规范医院培训情况

调查的45家医院中，青霉素类药物皮试规范主要由护理部制定，药学部也参与制定；其中15家三甲医院医务部也参与了制定青霉素类药物皮试相关规范。6.5%的医院在医院层面培训学习了《青霉素皮肤试验专家共识》；95.5%的医院5年来发生过青霉素类药物不良反应，其中有一家医院发生青霉素过敏性休克而抢救。

3 结论

青霉素类药物皮试液来源比较混乱，未完全严格遵照《中华人民共和国药典临床用药须知》及《青霉素皮肤试验专家共识》的规定执行皮试操作规范，存在一定的安全隐患，青霉素类药品皮试相关问题亟待规范。

4 讨论

4.1 青霉素类药物使用青霉素皮试的依据

青霉素是人类历史上治疗细菌感染性疾病的第一个武器[5]，患者在使用青霉素类药物之前必须进行青霉素皮试[6]，静脉给药不良反应发生率更高[7]。我国药典和2004 年原卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》中明确规定：青霉素类药物无论采用何种途径给药，用药前必须先做青霉素皮肤敏感试验[8]。青霉素类有共同的母核结构6-氨基青霉烷酸，尤其是半合成的广谱青霉素，其降解产物及制剂中的高分子聚合物可作为抗原或半抗原迅速进入机体引起过敏反应[9]。我国统计青霉素类药物过敏患者的发生率为0.7%～10.0%，过敏性休克发生率为0.004%～0.015%[3]。法律层面上，《中华人民共和国药典临床用药须知》规定患者在使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮试试验[1]。陈敏等[10]的调查研究发现“使用青霉素类抗生素前均需进行青霉素皮试”该规定知晓率不高，存在一定的安全隐患，本次调查发现该规定的执行率有待提高。青霉素类药物部分使用说明书明确规定需要青霉素皮试（如苄星青霉素、阿莫西林克拉维酸钾等），部分说明书只是阐述需要做皮肤试验（如注射用阿莫西林钠舒巴坦钠），没有明确提出到底是本药物皮试还是使用青霉素皮试。青霉素类和头孢类抗菌药物的皮试执行方面较混乱，该现象在全国很多医院普遍存在[10]。几年过去了，该现状的改观并不如人意。本次调查中，有13.3%的医院采用双皮试，先进行青霉素皮试再进行本药皮试；这样操作表面提高了安全系数，其意义不大。既增加了患者痛苦，又增加了护理人员工作量和人力物力成本，还降低了患者的满意度，特别是在儿科患者中尤为突出。

4.2 青霉素类药物（以苄星青霉素为例）其理化性质决定皮试液来源于普通青霉素

长效青霉素（苄星青霉素）为青霉素类药品，说明书上注明其成分为青霉素的二苯基乙二胺盐与适量缓冲剂及混悬剂制成的无菌粉末,难溶于水[11]，见图1。混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。混悬剂具较高表面自由能，在重力作用下极易出现沉淀、聚结而无法分散，当用溶媒对其溶解时，在很短时间内聚集成较大的颗粒，时间越长聚集颗粒越大[4]。如皮试液来源于原药，原药配制后很快沉淀（图2）。由于皮试液配制剂量较小，在操作中会引起误差，造成皮试液浓度的差异，如浓度高，会增加局部组织刺激，导致疼痛感增加，使局部组织充血，假阳性率也随之增加[12]。注入到皮内的皮试液有可能是沉淀物部分（浓度高增加局部组织刺激、疼痛感增加、局部组织充血，呈现假阳性）；若注入到皮内的皮试液是非沉淀部分（药液剂量浓度不够呈现假阴性），假阴性危险大，患者容易发生过敏性休克而导致生命安全。

表1 青霉素皮试液来源（n=45）

图1 苄星青霉素难溶于水

图2 苄星青霉素配置后沉淀

4.3 青霉素类药物皮试来源规范率低的原因

2017年10 月原国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会出台了《青霉素皮肤试验专家共识》，部分医务人员对该共识未牢固掌握。大家普遍认为用什么药就应用药物本身皮试，而忽略了药物本身的一些特殊理化性质（如苄星青霉素其理化性质决定皮试液来源于普通青霉素而非本药）会导致假阳性假阴性产生；走访询问部分药学专业人员及专业律师，也得到这样的错误认知。

青霉素类药物皮试液来源不规范及混乱还有一个因素就是规范的制定者非操作者，未亲身操作；同时，青霉素类药物使用相对较少，临床操作者未引起重视。根据调查结果，43家医院近5年来发生过青霉素类药物过敏反应，其中有一家医院发生青霉素过敏性休克而抢救。大家分析原因均从药物本身致敏性方面考虑，忽视了皮试液来源相关问题。

本次调查结果显示，采用原药皮试的医院有34家，占比75.6%。34家医院中，有21家医院规范中要求青霉素类药物采用本药皮试，皮试液剂量浓度配制方法参照青霉素。此操作方法可行性值得商榷，如注射用阿莫西林钠舒巴坦钠，其剂量为克，青霉素剂量为单位，配制方法可以参照，其浓度与剂量无法参照，单位数与克数如何换算？13家医院规范中要求青霉素类药物皮试浓最终配制成300～500μg/mL。此操作方法也较困难，如苄星青霉素为120万/支，单位与克或微克如何换算？

4.4 青霉素类药物皮试液来源不规范（混乱）应对措施

目前青霉素类药物皮试液来源不规范，管理者首先要重视，特别是药学部门及护理管理者，对国家相关规范要全院培训学习，人人知晓。护理操作者需要慎独严谨，操作过程中勤思考，发现问题及时提出讨论，严密观察过敏反应导致的原因。

4.5 青霉素类药物皮试剂量精确度有待提高

教科书第五版基础护理学对青霉素（以80万U/瓶为例）皮试液配制标准是加入4mL生理盐水，青霉素钠含量20U/0.1mL[13]; 原国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会达成的青霉素皮肤试验专家共识中配制方法：80万U/瓶注入4mL生理盐水，最终配成500U/mL青霉素皮试液[1]。两种配制方法都忽略了药物粉剂本身的体积和容量。80万U/瓶的青霉素加入4mL生理盐水后其体积大于4mL，80万U和160万U注射用青霉素钠加入4mL生理盐水溶解后，其溶液体积分别为4.34、4.67mL，均大于规定体积[14]，最终皮试液浓度与教科书和专家共识有一定出入。使用青霉素类药物本药皮试的医院多采取基础护理学头孢皮试操作规范进行皮试，青霉素类药物如“注射用阿莫西林钠克拉维酸钾”及注射用“阿莫西林钠舒巴坦钠”单位均为克，采用头孢皮试浓度进行皮试液配制，青霉素类药物与头孢类药物存在很大的区别，这一操作方法值得商榷。青霉素皮试的评估是目前预测青霉素速发型过敏反应最为快捷、敏感和经济的方法，可有效降低患者发生过敏性休克等严重威胁生命的风险[15]，青霉素皮试的规范管理需进一步加强和重视。