晚期前列腺癌的药物治疗研究进展

彭　冰,陈桂明

(湖北省荆门市第二人民医院 肿瘤内科,湖北 荆门,448000)



综述

晚期前列腺癌的药物治疗研究进展

彭冰,陈桂明

(湖北省荆门市第二人民医院 肿瘤内科,湖北 荆门,448000)

关键词:前列腺癌; 多西他赛; 内分泌治疗; 雄激素受体阻滞剂; 骨转移; 免疫治疗

前列腺癌是男性患者最常见的泌尿生殖系肿瘤之一，其发病率随年龄增长而升高。国际癌症研究机构发布的统计数据(GLOBOCAN 2008)显示，全球前列腺癌的发病率为26.4/10万(世界标化发病率为28.0/10万)，居男性癌症发病的第2位，死亡率为7.6/10万(世界标化死亡率为7.5/10万)，居男性癌症死亡的第6位[1]。中国癌症中心《中国癌症发病与死亡2003-2007》显示，前列腺癌的发病率为8.6/10万，死亡率为3.3/10万，分别居中国男性癌症发病的第7位和癌症死亡的第12位[2]。杜灵彬等[3]对2000-2009年浙江省肿瘤登记地区前列腺癌发病和死亡情况分析发现，年龄别发病率在50岁之后随年龄增加快速增长，年龄别死亡率在55岁之后快速增长，均在85岁达到高峰；且2009年前列腺癌发病率和死亡率均较2000年升高。前列腺癌的治疗视临床分期、恶化程度及患者自身条件而定，主要的手段有手术治疗、免疫治疗、放射治疗、化学治疗和内分泌治疗等。但由于受到各种条件的约束，中国大部分的前列腺癌患者在就诊时即处于晚期，而失去根治性治疗的机会，药物治疗成为主要的治疗手段，其中内分泌治疗为首选治疗方案。本研究对用于晚期前列腺癌治疗的相关药物的研究进展做一综述，现报告如下。

1内分泌药物

1.1阿比特龙

阿比特龙是细胞色素酶P450 C17(CYP17)选择性抑制剂，其通过不可逆抑制雄激素合成限速酶CYP17的活性，从而阻断睾丸、肾上腺和前列腺内雄激素的合成，达到促进前列腺肿瘤细胞凋亡的目的，且不会导致肾上腺功能不全[4]。COU-AA-301研究[5]纳入多西他赛化疗失败后的转移性CRPC患者1 195例，每日间隔1 g 醋酸阿比特龙联合每日2次5 mg 泼尼松治疗方案较安慰剂组延长中位总生存期(14.8个月∶10.9个月)，且延长PSA中位进展时间(10.2个月∶6.6个月)。随后的COU-AA-302研究[6]纳入1 088例化疗敏感的转移性CRPC患者，与安慰剂联合泼尼松方案组比较，醋酸阿比特龙联合泼尼松方案能够显著延长中位总生存期(未到期∶27.2个月，风险比0.75,95% CI:0.61～0.93,P=0.01)。一项关于阿比特龙用于未接受化疗的转移性CRPC患者的临床试验中期分析研究[7]显示，阿比特龙组治疗总生存期、影像学无进展生存期及次要终点均优于安慰剂组。Omlin等研究[8]指出，阿比特龙用于多西他赛和恩杂鲁胺治疗后的CRPC未能表现出良好的疗效。而Mostaghel等[9]研究认为醋酸阿比特龙联合免疫治疗药物Sipuleucel-T用于无症状或症状较轻微的转移性CRPC,患者可能有良好的疗效和耐受性。阿比特龙的常见的不良反应为盐皮质激素相关风险事件，包括尿潴留、低血钾、高血压等。

1.2恩杂鲁胺

恩杂鲁胺是一种新型的选择性雄激素受体拮抗剂，研究[10]表明其可使多西他赛化疗失败患者临床受益。恩杂鲁胺通过与雄激素受体结合，抑制雄激素受体向细胞核转运及其与DNA结合，从而诱导肿瘤细胞凋亡，降低雄激素水平。恩杂鲁胺用于CRPC患者治疗疗效较好[11]。Scher等研究[12]表明，恩杂鲁胺用于多西他赛治疗后的晚期前列腺癌患者较安慰剂组能够延长中位总生存期(18.4个月∶13.6个月)、中位影像学无进展生存期(8.3个月∶2.9个月)、中位PSA进展时间(8.3个月∶3.0个月)，提高PSA应答率(54.0%∶1.5%)。恩杂鲁胺的常见不良反应有高血压、便秘、关节疼痛、乏力等，耐受性良好[13]。恩杂鲁胺的优势还表现在其用药过程中不需要合用甾体类药物，而阿比特龙单药长期使用具有引发感染和骨质疏松的风险而需要甾体类药物配合使用[14]。

1.3TAK-700

TAK-700是一种新型的非甾体类选择性雄激素抑制剂，其选择性抑制CYP17中17,20-裂解酶作用，从而抑制睾丸、肾上腺、前列腺肿瘤组织中CYP17的表达，达到抑制甾体激素的合成的目的[15]。目前正在进行的Ⅲ期临床研究纳入对象为多西他赛化疗前和化疗失败的转移性CRPC患者，其研究尚未达到终点。

2化疗药物

2.1多西他赛

多西他赛是治疗晚期前列腺癌的主要药物。多西他赛主要通过抑制细胞分裂所需的微管蛋白而抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，且具有抑制雄激素受体的作用[16]。多西他赛最初用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌，基于TAX327[17]和SWOG99-16[18]研究结果，美国食品药品管理局(FDA)批准其用于治疗化疗敏感的晚期前列腺癌患者[19]。TAX327研究[17]纳入1006例晚期前列腺癌患者分别给予多西他赛联合泼尼松方案和米托蒽醌联合泼尼松方案，多西他赛组间隔3周给药，中位生存期19.2个月显著高于米托蒽醌组的16.3个月，且血清中前列腺特异性抗原(PSA)水平下降50%以上的比例为45%，高于米托蒽醌组的32%,同时疼痛控制率亦高于米托蒽醌组。SWOG99-16研究[18]报道了770例难治性雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)患者分别给予多西他赛联合雌莫司汀方案和米托蒽醌联合泼尼松方案，多西他赛组总生存期17.5个月高于米托蒽醌组的15.6个月，此外，PSA水平下降50%以上的比例亦高于米托蒽醌组。TAX后续的研究[19]亦证实75 mg/m2、30 mg/m2剂量多西他赛均能够延长患者总生存期。此外，多西他赛合并其他辅助化疗方案能够协同提高多西他赛的疗效，提高多西他赛的有效剂量，延长作用时间[20]。多西他赛常见的药物不良反应包括恶心、骨髓抑制、脱发、水钠潴留和外周神经病变等。

2.2卡巴他赛

卡巴他赛是近年来用于临床的新型微管蛋白抑制剂，临床前研究[21]表明其具有强效的细胞毒性且能够穿透血脑屏障。临床常被用于多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺治疗失败的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者，能够有效延长生存期，降低PSA水平，改善症状[8,22]。TROPIC研究[21]纳入多西他赛化疗失败的CRPC患者，结果表明与米托蒽醌方案相比，卡巴他赛25 mg/m2联合泼尼松方案给药3周，患者中位生存期15.1个月长于米托蒽醌方案的12.7个月，并降低PSA水平，改善临床症状。卡巴他赛的严重不良反应主要为血液学毒性，包括贫血、中性粒细胞减少和白细胞减少。

3免疫治疗药物

Sipuleucel-T或称Provenge是由Dendreon公司研发的一种肿瘤免疫治疗药物，于2010年4月获FDA批准用于治疗无症状或症状轻微的转移性CRPC。Sipuleucel-T的制备和原理主要为：① 采集富含抗原递呈细胞(APC)的外周血单核细胞; ② 将细胞在适宜环境下与重组蛋白PA2040共同培养，制成Sipuleucel-T。其中PA2040蛋白即前列腺酸性磷酸酶(PAP)的羧基末端和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的氨基末端连接而成的重组蛋白; ③ 第3天输回患者体内[23]。Sipuleucel-T疫苗可诱导前列腺癌患者体内产生对PAP特异的CD4+和CD8+的T细胞，从而激活对肿瘤细胞的免疫反应，杀伤肿瘤细胞[24-25]。D9901[26]和D9902A[27]是最早的Sipuleucel-T用于前列腺癌的多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验，其研究结果分别显示Sipuleucel-T组患者总体生存期延长了4.5个月和3.3个月，但这两项研究样本量较小。之后的IMPACT研究[28]纳入512例转移性CRPC患者分别设为Sipuleucel-T组和安慰剂对照组，中位随访34.1个月，Sipuleucel-T组较对照组死亡风险降低22%，中位总生存期延长4.1个月，提高了PSA下降50%以上患者比例。在免疫反应结果方面,Sipuleucel-T组患者PA2024和PAP的抗体滴度、T细胞对PA2024和PAP的反应性增值均高于对照组。Vogelzang 研究[29]指出已接受阿比特龙和/或恩杂鲁胺治疗的患者仍然可以接受Sipuleucel-T治疗，不影响Sipuleucel-T产物的产生和呈递，并有可能增强Sipuleucel-T的疗效。

4骨靶向药物

前列腺癌是较易发生骨转移的实体瘤之一，超过90%的晚期前列腺癌患者会发生骨转移。骨转移所致的症状及其引起的骨相关事件可降低患者生活质量，加速肿瘤进展进程。因此，在晚期前列腺癌的治疗中需要重视对骨相关事件的预防和治疗。

4.1狄诺塞麦

狄诺塞麦(Denosumab)是一种人源化的单克隆抗体类生物制剂，对破骨细胞异化因子(RANKL)配合体具有靶向性灭活作用。RANKL配合体是骨吸收过程中必需的信号物质，狄诺塞麦通过对其的灭活作用而延缓骨吸收进程，达到降低骨折风险、延迟骨转移发生时间的目的。FDA于2010年批准狄诺塞麦用于实体瘤骨转移的治疗。Smith等[30]研究针对基线无骨转移、PSA检测水平提示有骨转移风险的CRPC患者，观察狄诺塞麦对无骨转移生存时间的影响，研究结果表明，狄诺塞麦组较安慰剂对照组无骨转移生存期延长(29.5个月∶25.2个月)，至骨转移时间延长(33.2个月∶29.5个月)，但对总生存期无显著改善。一项纳入1 904例CRPC患者的随机对照研究[31-35]结果表明，狄诺塞麦组首次骨相关事件发生的平均时间高于唑来膦酸组(20.7个月∶17.1个月)，在不良反应方面2组无显著差异。

4.2氯化镭-223

氯化镭-223是一种可以发射α粒子的放射性核素，其模仿钙离子并与骨矿物质中羟磷灰石在骨转换增强区域形成复合物。α发射体高线性能量传输可以使得邻近细胞双链DNA高频断裂，从而对骨转移起抗肿瘤作用。研究[36-38]发现50 kBq/kg氯化镭-223联合多西他赛方案较对照组能延长中位总生存期(14.0个月∶11.2个月)，延迟首次骨相关发生时间(13.6个月∶8.4个月)。氯化镭-223已被FDA批准用于治疗有骨转移症状但无已知内脏转移的CRPC患者，临床试验中报道的常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻和外周水肿。

5小结

近年来，随着对前列腺癌发生机制认识的日益加深，晚期前列腺癌的治疗药物进展迅速，多种新药的上市为提高前列腺癌临床治疗水平和患者预后带来希望。然而雄激素受体阻滞剂作为前列腺癌最重要的治疗药物却发展缓慢，其他药物在单独或联合用药中均能延长患者生存期，但存在多种不良反应，这也是未来研究需要关注的重点。此外，随着药物选择范围的扩大，临床医师在用药选择中也伴随着难题的出现，尤其是在一线药物治疗后疾病进展的晚期前列腺癌患者中，需要临床医师在用药时综合多方面个体因素，合理考量用药方案。

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收稿日期:2016-03-09

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11527581)

通信作者:陈桂明,E-mail:447298361@qq.com

中图分类号:R 737.25

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)15-202-04

DOI:10.7619/jcmp.201615078